论文部分内容阅读
腹膜透析是终末期肾病（ESRD）患者主要的肾脏替代治疗方式之一。在腹膜透析中,溶质和液体通过腹膜进行交换,因此腹膜溶质转运率（PSTR）是腹膜功能的主要评价指标之一。目前临床最常用的评价PSTR方法是4小时腹透液-血浆肌酐比值（4h D/Pcr）,主要反映小分子溶质转运速率。腹膜溶质转运能力是患者透析充分性的基础,同时也与患者生存及技术成功密切相关。腹透患者在透析初始时的PSTR及进入透析后PSTR变化均存在较大个体差异。这些差异所具有的临床意义及潜在的遗传机制研究可能有助于选择透析方式、指导治疗,改善预后并为长期腹透患者腹膜功能保护提供思路。本研究第一部分回顾性收集我科2007年1月至2010年10月新入腹透患者366例,对其基线腹膜平衡实验（peritoneal equilibrium test,PET）资料、临床资料及患者的预后资料进行整理分析。探讨腹透患者基线腹膜溶质转运速率与患者总体生存率,心血管死亡及技术生存的相关性。本研究根据基线的4h D/Pcr值将患者分为低转运组（L组4h D/Pcr<0.50,N=115）、低平均转运组（LA组0.50≤4h D/Pcr<0.65,N=150）、高平均转运组（HA组0.65≤4h D/Pcr<0.80,N=90）、高转运组（H组4h D/Pcr≥0.80,N=15）。对L/LA及H/HA两组之间的临床资料进行比较发现,H/HA组患者男性比例、尿素氮、肌酐、血磷等指标更高,血红蛋白、白蛋白及GFR等指标更低。366例患者平均随访43.22月。随访期间89例患者死亡,其中心血管死亡58例。技术失败32例,主要原因为腹膜炎占21例。41例患者肾移植退出腹透。6例患者转移至其他中心。生存分析显示,相比于L/LA组,H/HA组患者总体生存率更低,心脑血管死亡率更高。两组技术生存率无统计学差异。多因素COX回归分析显示基线腹膜高转运状态是患者心脑血管死亡的独立危险因素（HR=1.7395%CI:1.03-2.93,P=0.04）。其原因可能和高转运患者超滤相对不充分,容量控制欠理想,营养状况较差,炎症状态等有关。本研究第二部分侧重观察腹透患者腹膜转运功能的变化特点,并重点探讨了腹膜溶质转运率变化与患者预后的关系。我们回顾性收集2007年至2015年随访大于2年新入腹透患者222例,以基线4h D/Pcr值四分位数将患者分为四组,观察患者腹膜转运功能的5年变化情况,发现患者腹膜转运变化总体为“趋中”趋势,在进入透析头两年变化较明显,尤以基线低转运状态者升高为主。将患者透析2年时与基线时的4h D/Pcr值的差值作为评价患者腹膜转运功能变化的指标,表示为:DPSTR=第2年D/Pcr值-基线D/Pcr值。DPSTR值≥0.1定义为PSTR升高组,DPSTR值≤-0.1定义为PSTR降低,-0.1<DPSTR值<0.1定义为PSTR稳定组。对三组患者进行生存分析发现,DPSTR值≥0.1的患者预后最差,且Log rank检验提示该组患者与-0.1<DPSTR值<0.1组患者间的生存存在显著差异（P<0.01）。为观察转运率升高对患者预后的影响,将DPSTR值≥0.1的患者定义为PSTR升高组,将DPSTR值<0.1的患者定义为PSTR不升高组。进一步行各亚组PSTR升高组(DPSTR值≥0.1)及PSTR不升高组(DPSTR值<0.1)的单因素COX分析发现,在基线为L/LA患者（N=155）中,PSTR升高组（N=68）患者的全因死亡及技术失败率显著高于PSTR不升高组（N=87）的患者（Log rank x2=7.20,P<0.01）。多因素COX回归显示,腹膜转运功能升高（HR2.26,95%CI 1.13-4.54,P=0.02）,年龄,低白蛋白血症,CVD以及DM为L/LA患者不良预后的独立危险因素。对两组患者各随访的临床指标的5年动态变化发现,PSTR升高组患者随访中腹透充分性的下降（每日超滤量及每周Kt/V低于PSTR不升高组）,更低的血清白蛋白水平及更快的残肾功能丢失可能是PSTR升高组预后不良的部分原因。本研究第三部分对第二部分患者进行筛选,其中213例留取有DNA样本的患者纳入本部分研究。我们试图探查葡萄糖代谢相关分子基因多态性与腹膜溶质转运功能的关系（包括基线腹膜转运功能及转运功能变化）。我们对醛糖还原酶编码基因（AKR1B1）及糖基化终末产物受体编码基因（AGER）的5个SNP（rs759853、rs1800624、rs1800625、rs184003及rs2070600）及一个短串联重复序列（short tandem repeat,STR）多态性进行检测分型,首先与患者基线4h D/Pcr值进行关联分析。rs1800624（T-374A）的TT,TA及AA三个等位基因在L/LA组中分布依次增高（64.1%、79.6%、87.5%）,在H/HA组中依次减低（35.9%,20.4%,12.5%）,卡方检验提示三组差异处于统计学临界水平（P=0.06）。显性模型中,TT基因型患者在L/LA组中的分布比例（64.1%）明显低于TA/AA型患者在L/LA组中的分布比例（80.70%）,具有统计学意义（P=0.02）。比较基因型间4h D/Pcr值差异,TT基因型者明显高于TA/AA基因型患者（0.60±0.12 vs.0.54±0.13,P=0.004）。多因素Logistic回归分析显示,rs1800624的TT基因型（OR=2.29 95%CI:1.07-4.92,P=0.03）,低白蛋白及低的rGFR是基线高腹膜转运状态的危险因素。进一步行各基因多态性位点与腹膜溶质转运率变化的关联研究。逐个将SNP对DPSTR进行单因素回归分析,发现rs759853（C-106T）的CC及CT/TT基因型与腹膜转运速率的变化(DPSTR值)具有相关性（β=0.17,P=0.013）。CC基因型患者的DPSTR值低于CT/TT基因型患者,具有统计学差异（0.018±0.15 vs.0.070±0.12,P=0.01）。以DPSTR作为因变量建立多因素线性回归模型,带入患者临床资料及rs759853显性模型进行分析,发现rs759853位点与DPSTR相关,其CT/TT基因型患者腹膜转运增高的风险较CC基因型患者增高（β=0.142,P=0.015）,同时低白蛋白血症,低基线4h D/Pcr值也是腹膜转运功能增高的危险因素。进一步对检测患者红细胞醛糖还原酶含量,发现T等位基因携带者（CT/TT）具有更高的AR表达水平（18.11±7.32 vs 12.83±6.31,P=0.01）。综上所述,基线腹膜高转运状态患者生存率较低转运患者低,且基线腹膜高转运状态是腹透患者心脑血管死亡的独立危险因素。腹透患者腹膜溶质转运纵向变化呈“趋中”趋势,其中低转运状态患者在随访中转运功能增高尤为明显。腹膜溶质转运率增高的患者预后较差,腹膜溶质转运增高是基线L/LA患者全因死亡及技术失败的独立危险因素。糖基化终末产物受体编码基因AGER的rs1800624（T-374A）位点多态性影响基线腹膜溶质转运状态,TT基因（相对TA/AA基因型）是基线腹膜高转运的危险因素。醛糖还原酶编码基因AKR1B1的rs759853（C-106T）位点多态性影响腹透患者腹膜转运功能的纵向变化。其CT/TT基因型患者腹膜转运增高的风险较CC基因型患者增高。