芍药甘草汤治疗帕金森病作用机制的系统药理学研究

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目的帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是第二大最常见的进行性神经退行性疾病,其特征是中脑黑质中多巴胺能神经元的缺失,导致运动功能障。此外,认知能力下降,情绪障碍,睡眠功能障碍,胃肠道问题和自主神经功能障碍也出现在疾病后期。帕金森病严重影响了国内外老年人的身体健康、生活质量及其社会功能,而西医治疗存在较多副作用。中医(Traditional Chinese Medicine,TCM)治疗PD在内的多种复杂疾病已有上千年的历史,芍药甘草汤(ShaoyaoGancao Decoction,SGD)作为《伤寒论·太阳篇》中的经典方剂,具有很好的神经保护药效并在PD治疗实践中取得较好的临床疗效。但是由于中草药多成分多靶点的复杂特性,使用传统实验方法很难清楚的阐释其治疗机制。因此,本研究拟采用系统药理学方法探讨芍药甘草汤治疗帕金森病的可吸收的活性成分、潜在靶点以及相关通路进而阐释其作用机制,以期为SGD的临床研究提供基础,改善PD患者生活质量和社会功能,并提高其生存期。方法本研究结合系统药理学方法系统综合的探究SGD抗PD的化合物成分和可能的治疗靶点以及其发挥作用的整体作用通路机制。通过“Herb name”搜索收集中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)中白芍和甘草的所有成分并使用OB≥50%和DL≥0.18两个参数进行活性化合物筛选。活性化合物的候选靶点通过SysDT模型预测法得到,已知的与帕金森病有关的靶点通过整合治疗靶点数据库(Therapeutic Target Database,TTD)、国际遗传药理学数据库数据库(PharmGKB)、遗传关联数据库(Genetic Association Database,GAD)、DrugBank和毒理基因组学对比数据库(Comparative Toxico-genomics Database,CTD)五个数据库得到,通过映射药物靶点和疾病靶点得到SGD抗PD的作用靶点。STRING数据库被用于分析候选靶蛋白之间的关系,网络模型使用Cytoscape软件构建,通过网络拓扑特征分析得到关键靶蛋白和关键活性成分。SGD抗PD靶蛋白的功能注释和调控通路通过使用注释,可视化和集成发现的数据库(Database for Annotation,Visualization and Integrated Discovery,DAVID)进行基因本体(Gene Ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析得到。使用iGEMDOCK软件通过分子对接验证活性成分与关键靶蛋白之间的结合能力。结果本研究收集了SGD中383个化合物,通过阈值筛选得到50个活性成分和100个受活性成分调控的靶点。在五个数据库中共收集到200个PD相关的靶蛋白,经过去重复取交集处理,最后得到44个SGD治疗PD的候选靶点。通过网络模型构建与网络拓扑学分析,发现山奈酚、β-谷甾醇、芒柄花黄素等活性成分通过调控前列腺素g/H合酶2(prostaglandin G/H synthase 2,PTGS2)、雌激素受体(estrogen receptor,ESR1)、雌激素受体β(Estrogen receptor beta,ESR2)和RACα丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(RACalpha serine/threonine-protein kinase,AKT1)等枢纽节点发挥治疗PD作用。这些靶蛋白经过和酶、乙酰胆碱、血红素结合,发挥胆碱能突触传递、血管收缩的正调节、肽基丝氨酸磷酸化的正调节等生物过程,调控了PI3K-Akt信号通路、神经活性配体-受体相互作用和钙信号通路,最终达到治疗帕金森病的作用。结论1.芍药甘草汤中的芍药苷、山奈酚、β-谷甾醇、芒柄花黄素等环烯醚萜苷类、黄酮类和植物甾醇类活性化合物具有抗炎、抗氧化和神经保护作用,可能是SGD抗PD的活性物质基础。2.PTGS2、ESR1、ESR2、AKT1等枢纽节点是SGD抗PD的核心靶点。3.SGD抗PD的靶蛋白经过和酶、乙酰胆碱、血红素结合,发挥胆碱能突触传递、血管收缩的正调节、肽基丝氨酸磷酸化的正调节等生物过程,调控了PI3K-Akt信号通路、神经活性配体-受体相互作用和钙信号通路,最终达到治疗帕金森病的作用。4.芍药甘草汤能够通过抗氧化应激、抗神经炎症和抑制异常蛋白聚集等作用机制治疗帕金森病。
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