在后基因组时代出现的“组学技术”,即全面测定细胞内DNA(RNA)、蛋白质和代谢产物变化的分析方法,均以高通量、大规模实验方法和计算机统计分析为特征,还具有“整体性研究”和“多靶点研究”的特点。组学技术用于毒理学研究具有独特的优势且已成为毒理学中最活跃的研究领域,但目前化学物的毒性研究仍主要沿用传统的毒性评价方法,如何把组学技术引入到药物/食物/化学物的安全性评价中以弥补传统毒性评价方法的不足是毒理学研究所面临的一个重要问题。 异烟肼(isoniazid,INH)和利福平(rifampin,RFP)是临床广泛使用的一线抗结核药,但据报道二者都可产生肝毒性。两药联用对杀灭结核杆菌有协同效果并可延缓耐药性的产生,而且其联用的强化疗法是目前结核病控制的首要策略,但联合使用可明显增加肝毒性,甚至可发生严重的药物性肝炎。关于INH与RFP联合使用导致其肝毒性的机制目前尚未完全阐明,而且以往的机理研究大都未从生物整体系统的角度出发和从细胞内容物网络的层次上探索其分子细胞机制。 本研究以INH和RFP两药联合使用为研究对象,在建立基于高频氢谱核磁共振(~1H nuclear magnetic resonance,~1H NMR)的代谢组学技术平台基础上,结合基因组学和双向凝胶电泳蛋白质组学技术,从代谢产物、基因和蛋白质三个层面对两药联用肝毒性的作用机制做了较深入研究,并探讨了基因组学、蛋白质组学和代谢组学在毒理学研究中的应用。 本研究首先首先以INH和RFP为目标化学物,收集给药前和给药期间