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[背景与目的]慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease,CKD)血压昼夜节律紊乱对靶器官的损害独立于血压的绝对值,是CKD进展的独立危险因素,并且与其他靶器官如心血管的损害相关。目前引起血压节律紊乱的机制还不明确,尿钠排泄节律紊乱和蛋白尿是引起CKD血压昼夜节律紊乱可能的主要危险因素。目前国外该领域的研究多集中在中老年或肾功能处于中晚期的CKD患者,关于CKD中血压节律紊乱机制的研究国内还未见报道。因节律机制研究在健康受试者上进行有难度,在患病人群中就更困难。因此寻找或建立血压昼夜节律紊乱的CKD动物模型,是进一步研究CKD患者血压节律紊乱的机制和寻找修复血压节律方法的必经之路。阿霉素肾病大鼠是目前广泛用于研究肾病综合征的成熟模型,但目前还没有关于阿霉素肾病大鼠血压节律变化情况及血压钠敏感性的研究。本研究主要目的是在临床上了解CKD1-3期的中青年患者血压节律变化情况及其影响因素,进一步建立血压节律紊乱的CKD动物模型及相关机制研究。[方法]临床上纳入我院肾内科住院的CKD1-3期的中青年患者,监测患者24h动态血压,同步留取患者日夜尿,分测日夜尿量、尿电解质、尿肌酐、尿白蛋白浓度,计算各自的日夜排泄率。分别采用Dipper法和Phase法描述血压节律。建立阿霉素肾病大鼠模型,采用DSI生理遥测系统监测高盐前后阿霉素肾病大鼠血压变化情况,同步留取大鼠Dark/Light period尿,分计测尿量、尿电解质、尿肌酐、尿白蛋白浓度,计算各自的Dark/Light period排泄率。[结果]一、临床研究部分KCKD1-3期巾青年患者62例,按Dipper类,Nondipper的比例为76.6%；按Phase分类,血压节律紊乱的Phase-less与Out-of-phase型占59.7%。与Dipper组相比,Nondipper组夜间平均SBP(Systolic Blood Pressure,SBP) [(107.35±10.80)mmHg v.s (116.44±12.67)mmHg,P=0.015]、DBP(Diastolic Blood Pressure,DBP)[(65.42±6.64)mmHg v.s(73.03±9.24) mmHg, P=0.005]、MAP(Mean Arterial Pressure, MAP) [(80.01±7.05) mmHg v.s (87.36±9.36)mmHg, P=0.007]均显著升高。2、与Dipper组相比,Nondipper组24hUP(24 hours Urine Protein,24hUP) [(3.64±3.00) g/d v.s(1.67±1.73)g/d, P=0.014],夜间尿钠排泄率(Rate of Urine Sodium Excretion,RUNa) [(6.84±3.81) mmol/h v.s(4.91±4.18)mmol/h,P=0.011]均显著升高。3、在分别将24hUP、RUNa分成三分位情况下,从第一分位至第三分位,随着24hUP、夜间RUNa的升高,夜间平均SBP、DBP、MAP也逐渐升高,经年龄、所有用药和eGFR校正后,差异均有显著性(P<0.050)。4、Nondipper组RUNa夜间为(6.84±3.81)mmol/h,高于日间的(6.26±3.55)mmol/h,昼夜节律颠倒,而Dipper组RUNa日间为(5.27±4.96)mmol/h,高于夜间的(4.91±4.18)mmol/h,为正常昼夜节律。线性回归方程表明RUNa夜／日比值每升高1,夜间平均SBP、DBP、MAP各升高2.51mmHg、2.54mmHg、2.44mmHg (P<0.050)。5、在夜间RUNa三分位下,随着夜间RUNa的升高,滤过钠排泄分数(Fractional Excretion of Sodium,FENa)从0.38±0.21逐渐增加至1.22±0.57,差异显著(P<0.001),说明夜间尿钠排泄率升高与夜间尿钠重吸收减少有关。6、Logistic回归分析表明,夜间尿钠排泄率增加和蛋白尿是Nondipper血压的危险因素,OR值分别为2.37(95%CI,1.00-5.60,P=0.050)和1.42(95%CI,1.03～1.95,P=0.031),与性别、年龄、各种用药(降压药、利尿剂、激素、免疫抑制剂)、eGFR无关。二、动物实验部分1、肾病组大鼠和对照组大鼠24h血压平均值无差异。对照组大鼠Dark period平均SBP. MAP较Light period均升高3.2mmHg,均有显著性差异(P=0.005)。。肾病组Dark period平均SBP. MAP较Light period分别高2.6mmHg,2.9mmHg,缺少显著性差异(P>0.050)。说明肾病组血压昼夜节律消失。2、肾病组尿钠Dark/Light period排泄节律紊乱,尿钠排泄率Dark period较Light period显著降低[(14.69±3.65)μmol/h v.s(27.66±5.84)μmol/h, P=0.001],与对照组节律相反。对于Dark period尿钠排泄率,肾病组也显著低于对照组[(14.69±3.65)μmol/h v.s (39.49±22.44)μmol/h, P=0.023]。3、肾病组Dark period FENa显著低于同组Light period的FENa (0.15±0.06 v.s 0.29±0.06, P=0.008),且显著低于对照组Dark period的FENa (0.15±0.06 v.s 0.31±0.19,P=0.050),说明肾病组大鼠Dark period尿钠排泄减少与其Dark period尿钠重吸收功能增强有关。4、高盐后,肾病组Dark period平均SBP、MAP均较高盐前分别升高19.8mmHg, 18.5mmHg,对照组Dark period平均SBP、MAP升高8.4mmHg,6.2mmHg,均具有显著性差异(P<0.001)。肾病组Light period平均SBP和MAP较高盐前分别升高20.1mmHg和17.7mmHg,均具有显著性差异(P<0.001),对照组Light period平均SBP和MAP分别较高盐前升高7.2mmHg和3.0mmHg,但均无显著差异(P>0.050)。肾病组高盐后仍存在血压节律紊乱,而对照组仍保持正常血压节律。[结论]本研究证实在CKD1-3期的巾青年患者普遍存在血压节律紊乱。临床研究和动物实验均证明尿蛋白和尿钠排泄昼夜节律紊乱都是血压昼夜节律紊乱的相关因素。阿霉素肾病大鼠存在血压节律紊乱,且其血压存在明显的钠敏感性,是研究CKD血压节律紊乱和血压盐敏感性的合适的动物模型。