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目的：重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是一种临床常见的危重急腹症。其发病急骤,病情复杂,易出现多种并发症,预后较差,死亡率可高达20%以上。但其发病机制尚不清楚,仍缺乏特异有效的药物治疗。近年来研究得出在SAP的发生发展中信号传导通路中的各种细胞因子相互作用,产生大量各种炎性因子,进而引起全身炎症反应综合征(systemic inflammation response syndrome,SIRS),最终可导致多器官功能衰竭(multiple organ failure, MOF)。如何才能有效调控细胞因子的产生,防止SIRS的发生或减轻其严重程度,从而提高SAP的治疗效果并降低死亡率成为摆在广大医学工作者面前的一道巨大的难题。已经证实p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)信号传导通路与多种细胞因子产生与调控密切相关,因而本课题利用大鼠牛黄胆酸钠(sodium taurocholate, Tc-Na)重症急性胰腺炎模型对此通路进行研究,探讨p38MAPK抑制剂SB203580在重症急性胰腺炎大鼠模型中的作用机制。方法：将45只成年雄性SD大鼠随机分为三组,假手术组(SO组)、SAP组及SB203580治疗组(SB组)。用5%Tc-Na (1ml/kg)胆胰管逆行注射建立SAP模型。大鼠术前12h禁食不禁水,3%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉(1ml/kg),常规消毒铺巾,上腹部正中切口2cm入腹。加工钝头的1ml注射器针头于十二指肠乳头附近穿刺十二指肠降部外侧壁,自十二指肠乳头逆行刺入胰胆管末端约1cm,在近肝门处用无损伤性小动脉夹夹闭胰胆管近肝门端,注入5%Tc-Na(注射速度0.1ml/min),注完后5min检查并确认大鼠局部胰腺组织出现充血后拔出注射针,松开动脉夹,确认腹腔无活动性出血后两层关腹,背部皮下注射生理盐水(2ml／100g)以补充术中丢失水分。SB组大鼠在术前30分钟尾静脉注射SB203580 (5mg/kg)。每组15只分3h,6h,12h三个时间点,每个时间点5只。开腹观察胰腺变化,测腹水变化情况,心脏采血约3-5ml,提取血清,血清样本保存于-20℃,以备后续检测。取胰头部组织,用4%多聚甲醛浸入固定24h,石蜡包埋、切片。各组大鼠放血致死后取肺组织置80℃烤箱连续烘烤24h,计算其湿／干比值。全自动血生化分析仪检测血清淀粉酶并采用ELISA法测定血清TNF-α、IL-6、IL-10等细胞因子。肉眼观察胰、肺组织出血、水肿等变化；HE染色,光镜观察胰腺组织病理学改变；并采用免疫组化SP法观察ATF2磷酸化表达情况并计数阳性细胞数。结果：1.腹水：SO组无血性腹水；SAP组、SB组均有血性腹水,各时间点SB组腹水量低于SAP组,有统计学意义(p<0.01)。2.血清淀粉酶：SO组血清淀粉酶活性较低,各时间点均低于其它两组(p<0.01)；SB组各组水平较SAP组降低,但只在6h、12h有统计学意义(p<0.01)。3.血清细胞因子：SO组血清TNF-α、IL-6和IL-10浓度显著低于SAP组和SB组,有统计学意义(p<0.01)；SB组TNF-α、IL-6和IL-10浓度低于SAP组,TNF-α、IL-10各时间点均有统计学意义(p<0.05)；.IL-6在6h、12h有统计学意义(p<0.05)。4.肺的湿／干重比值：SO组各时间点比值低于SAP组和SB组,有统计学意义(P<0.05)；SB组各时间比值低于SAP组,在6h、12h有统计学意义(P<0.05)。5.胰腺大体评分：SO肉眼观无变化；SAP组各时间点病理评分均明显升高；SB组评分较SAP组下降,在6、12小时差异有统计学意义(p<0.01)。6.胰腺组织学评分：SO组胰腺组织病理改变不明显, SAP各组胰腺间质均可见炎性细胞浸润和红细胞渗出,且随病情进展程度加重,3h组见胰腺间质有少量炎性细胞浸润,腺泡细胞少量坏死；6h组胰腺间质大量红细胞渗出和炎性细胞浸润,腺泡细胞广泛重度肿胀坏死；12h组坏死范围进一步扩大,可达整个小叶,但小叶轮廓尚见；SB治疗组也可见明显胰腺病理改变,但较SAP组减轻,两组各时间点均有显著性差异(p<0.01)。7.胰腺组织p-ATF2表达水平：SO组水平较低,各时间点无明显变化；SAP组相应各时间点p-ATF2表达水平明显升高(p<0.01)；SB组各时间点表达水平较SAP组下降明显(p<0.01)。结论：1.细胞因子TNF-α、IL-6及IL-10的表达水平与SAP的严重度有关,在SAP疾病的发展中起着重要作用。2.胰腺组织中p-ATF2水平在SAP早期即呈高水平表达,并维持较长时间,提示p38MAPK信号通路的激活与SAP病情的发生发展密切相关。3. p38MAPK特异性抑制剂SB203580可以下调p-ATF2的表达水平,降低了炎症因子的表达,改善了胰腺和肺组织的病理损伤。提示p38MAPK信号通路通过调控细胞因子的表达在大鼠SAP的发病机理中起着关键性的作用,该通路可以作为SAP治疗的靶点,其抑制剂具有防治SAP的应用价值。