布罗佐喷钠肝微粒体外代谢物的发现、合成和活性研究

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脑梗塞又称为缺血性脑卒中或脑血栓,是由不同病因所致的脑血管突发病变,是严重危害人类身体健康的主要疾病之一。在我国城乡居民死亡原因中,脑卒中排在第三位,仅次于心血管疾病和恶性肿瘤。脑卒中主要分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中,其中缺血性脑卒中大约占85%的比例。目前对于缺血性脑卒中的治疗虽研究广泛,但没有取得理想的疗效,急需新型治疗药物的研发和上市。  恩必普,又名丁苯酞,从芹菜中提取的天然产物,是我国自主研发的治疗缺血性脑卒中的专项药物,对于缺血性脑卒中的治疗有多方面的疗效。从恩必普的基本结构出发,经过卤素结构修饰、构效关系、药理、药代、安评、作用机制等方面研究最终遴选出新型化合物布罗佐喷钠(BZP),对于缺血性脑卒中的治疗展示出很好的应用前景。  本论文对于布罗佐喷钠肝微粒体外代谢物进行了考察,主要包括以下四个方面:一、代谢物的鉴定:将布罗佐喷钠和动物肝微粒体孵育,进行体外代谢实验,生物样品沉蛋白处理后,采用液质联用的分析方法,结合相关文献,推测出布罗佐喷钠的肝微粒体外代谢物结构;二、目标化合物的合成:以推测出的代谢物结构为目标化合物,设计化合物的合成路线,进行有机合成;三、液质对照:用合成出的化合物和原肝微粒代谢的生物样进行液质对照实验,确定合成的化合物和生物样品中的代谢物具有液相、质谱行为的一致性;四、活性测定:采用线栓法大鼠大脑中动脉阻断实验(MCAO模型),在缺血后进行灌注,对比空白组和给药BZP代谢物(BrNBP-γ-OH)组大鼠的脑梗塞情况,发现给药BZP代谢物组的大鼠脑梗塞体积减小、脑水肿减轻,推测该化合物为BZP的活性代谢物。
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