结核病是由结核分枝杆菌感染而引起的传染性疾病,时至今日仍然严重威胁着人类的健康。自从1969年利福平被发现之后就没有1个新药被应用于临床,并伴随着结核分枝杆菌耐药菌株的出现和大规模的蔓延,导致人们在选择治疗结核病的药物时受到极大的限制,所以使得人类在结核病的防控上面临着巨大的挑战。重新评估在过去几十年里我们所使用的临床药物就显得尤为重要。现有药物的作用机理和耐药机理的阐述对于结核病的防控非常关键。对氨基水杨酸(PAS),是一种临床上用于治疗多重耐药结核病(MDR-TB)的药物,它的耐药性机理至今尚未被完全阐述。PAS作为叶酸前体对氨基苯甲酸(PABA)的结构类似物,在细菌体内可以被二氢喋酸合成酶(DHPS,FolPl)和二氢叶酸合成酶(DHFS,FolC)“活化”,进而抑制二氢叶酸还原酶(DHFR, DfrA)的活性,从而阻断以叶酸为辅酶的代谢通路。所以,FolC蛋白的突变会影响PAS在细菌体内的代谢,从而导致结核分枝杆菌H37Rv的PAS耐药。在我们研究中发现,FolC底物H2Pte的结合“口袋”的氨基酸残基发生突变可以导致实验室分离的结核分枝杆菌H37Ra和牛分枝杆菌的PAS耐药菌株产生耐药性。同时我们在临床分离的85株MDR菌株中,发现有5株PAS耐药菌株同样在FolC的底物结合“口袋”的氨基酸残基发生了突变。FolC的突变虽然会导致二氢叶酸合成酶活性的降低,但也同样会导致PAS无法在细菌体内被“活化”,从而阻断其掺入叶酸代谢。耐药突变体可以通过导入野生型的folC把其对PAS的敏感性恢复到野生型水平。PAS耐药新机理的阐述,不仅有利于建立临床耐药菌株分子诊断方法,而且有助于们进一步阐述PAS的作用机理。