他汀类药物是降血脂的一线治疗药物,广泛用于冠心病的一级和二级预防,在预防心脑血管急性事件中发挥着重要作用。然而,如何合理有效使用他汀类药物存有争议。相较欧美指南推荐的高强度他汀,中国指南推荐以中等强度他汀作为起始治疗。目前,中国人群中高强度他汀的获益递增及安全性尚未能确定。因此,本研究拟在中国冠心病随访队列人群中,以阿托伐他汀及其代谢物的血浆暴露量作为研究有效性和毒副作用的物质基础,分析其对临床终点事件的影响,并在服用瑞舒伐他汀的冠心病患者中进行验证;进一步通过多阶段的基因组学分析,发现影响阿托伐他汀体内代谢的ADME基因变异。首先,在2448例冠心病随访队列中考察阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及代谢物血浆暴露量对主要心血管不良事件(MACE)、再次缺血事件和死亡事件风险的影响;另在1219例冠心病队列人群中考察阿托伐他汀血浆暴露量对造影剂引起的急性肾损伤(CI-AKI)风险的影响。结果表明中等浓度的他汀可以在复合心血管事件方面达到相同或更好的效果,而高浓度的他汀及代谢物则显著增加患者死亡事件和CI-AKI事件的发生风险。进一步在857名冠心病患者中针对295个关键ADME基因进行基因组学分析,筛选出10个可能影响阿托伐他汀代谢的候选SNP位点,其中,多个位点位于 UGT1A 基因上,包括 UGT1A1*6(P=1.17E-06,FDR=1.08E-03)。然后在另一 228名冠心病队列中,验证候选SNP对阿托伐他汀血浆暴露量及代谢物转化率的影响,确定了UGT1A1*6基因多态性(P=5.40E-05,MAF=0.1421)可以影响冠心病患者体内阿托伐他汀的代谢。综合两阶段共1085名冠心病患者,分析候选SNP基因分型与临床终点事件的关系。结果表明,UGT1A1*6基因多态性与死亡事件发生风险显著相关,UGT1A1*60基因多态性与MACE发生风险相关。结合上述结果,推测UGT1A1*6是通过影响阿托伐他汀在体内代谢过程进而影响临床终点事件的发生风险。最后,收集55名患者正常肝组织,制备肝微粒体酶,建立并优化阿托伐他汀在人肝微粒体的体外混合相代谢反应;分析候选SNP位点多态性是否对阿托伐他汀的代谢活化有影响。结果表明,阿托伐他汀在肝微粒体中的代谢与CYP3A、UGT1A1和UGT1A9酶活性呈正相关,UGT1A1*6与2-羟基阿托伐他汀的代谢显著相关(P=0.0344)。综上所述,本研究发现了他汀及代谢物的高暴露量会显著增加死亡事件、CI-AKI的发生风险,中等浓度的他汀可以在复合心血管事件方面达到相同或更好的效果;并通过多阶段的研究系统发现了UGT1A1*6基因多态性能显著影响阿托伐他汀代谢;临床上可通过监测冠心病患者他汀及代谢物的血药浓度、检测基因分型为个体化治疗提供参考。