【摘 要】
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狂犬病病毒（Rabies virus,RV）是弹状病毒科的一种不分节段的负链RNA病毒,可导致人类和动物致命的神经系统疾病。嗜神经性和神经功能损伤是狂犬病病毒感染的主要特征。尽管狂犬病预防和控制方面取得了显著进展,但该病仍然是对公共卫生的主要威胁,每年在世界范围内引起超过5.9万人死亡。Ⅰ型干扰素（IFNα/β）是一组由宿主细胞对病毒的刺激作出反应并释放的信号蛋白。在通常的情况下,病毒感染的细胞会
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狂犬病病毒（Rabies virus,RV）是弹状病毒科的一种不分节段的负链RNA病毒,可导致人类和动物致命的神经系统疾病。嗜神经性和神经功能损伤是狂犬病病毒感染的主要特征。尽管狂犬病预防和控制方面取得了显著进展,但该病仍然是对公共卫生的主要威胁,每年在世界范围内引起超过5.9万人死亡。Ⅰ型干扰素（IFNα/β）是一组由宿主细胞对病毒的刺激作出反应并释放的信号蛋白。在通常的情况下,病毒感染的细胞会释放干扰素,使附近的细胞增强抗病毒防御能力。Ⅰ型IFN可与特定的细胞表面受体结合,称为IFN-α/β受体（IFNAR）。通过与受体的相互作用,干扰素激活传导信号通路,最终诱导抗病毒的干扰素刺激基因（ISG）表达。研究发现在鼠脑内注射疫苗毒株RC-HL仅诱导产生低水平的IFN-α和IFN-β,固定强毒株CVS-24却能诱发高水平的Ⅰ型干扰素产生,进一步研究发现Ⅰ型干扰素的产生与狂犬病病毒的G蛋白有关。本实验通过构建了IFNAR基因敲除的IFNAR-/-小鼠,脑内接种不同毒力的狂犬病病毒毒株,并采第4、7天脑组织,使用qPCR、ELISA和Western blot来检测脑内细胞因子的变化。结果发现IFNAR基因的敲除导致小鼠感染狂犬病病毒后发病及死亡时间提前,并且原本不致死普通小鼠的疫苗毒株RC-HL及弱毒株rRC-HL△G/R333Q也会导致IFNAR-/-小鼠的100%死亡。IFNAR基因敲除的小鼠感染狂犬病病毒后IFN-α和IFN-β的基因表达水平比正常小鼠更高,其他细胞因子的mRNA表达水平也有不同程度地上升,与攻毒毒株的致病力相关。IFNAR-/-小鼠在感染弱毒株rRC-HL、rRC-HL△G/R333Q 后第 4、7 天的 IL-6、IL-12、IL-1β 和 TNF-α 的 mRNA表达水平相比正常小鼠更高。感染街毒株GX074或G基因重组毒株rRC-HL△G242-288和rRC-HL△G的IFNAR-/-小鼠在濒死期均表达出比正常小鼠更高水平的IFN-γ、IL-6、IL-12、IL-1β和TNF-α的mRNA。本研究发现高水平的细胞因子表达与小鼠发病症状与死亡时间的提前呈正相关,而且高水平的细胞因子表达并没有阻止病毒的复制增殖,反而形成过度的细胞因子风暴加剧小鼠的临床病征。通过检测Ⅰ型干扰素参与诱导的抗病毒蛋白MX1、OAS-1和Viperin的mRNA及蛋白表达,结果表明,固定毒株CVS-24所诱导OAS-1和Viperin的IFNAR-/-小鼠的mRNA和蛋白表达与正常小鼠相当,均有高水平OAS-1表达;rRC-HL、rRC-HL△G、rRC-HL△G242-288 和 Mu11 毒株诱导 IFNAR-/-小鼠脑内产生的OAS-1和Viperin均高于正常小鼠。而IFNAR-/-小鼠MX1 mRNA的表达受到明显抑制,除RCHL攻毒组外,攻毒毒株rRC-HL△G、rRC-HL△G242-288、Mu11 和 rRC-HL△G/R333Q 的 IFNAR-/-小鼠在感染后第7天的MX1蛋白表达量也明显低于正常小鼠。狂犬病病毒感染IFNAR-/-小鼠后会导致高水平的细胞因子表达,高水平的细胞因子没有让小鼠得到相应的保护,甚至还出现发病及死亡时间的提前。这些异常现象的发生机制仍需进一步地探索,这对阐明狂犬病病毒的致病机制将具有重要意义。
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