肾小球疾病可以分为原发性和继发性。原发性肾小球疾病大多是特发的(即发病因为不明),少部分由细菌感染或药物所诱发。继发性肾小球疾病常见的病因包括系统性红斑狼疮,糖尿病,高血压,淀粉样变,乙型肝炎等。对于大多数的肾小球疾病,炎症免疫机制在其发病过程中发挥着重要作用。因此激素及免疫抑制剂的治疗成为大部分慢性肾小球疾病的主要治疗手段。　　 除了糖皮质激素外,越来越多的免疫抑制剂被发现并用于临床,常用的包括环磷酰胺,硫唑嘌呤,环孢素A,霉酚酸酯等。他克莫司是1984年在日本Tsukuba首次从含有链球菌属tsukubaensis土壤样品的液体培养基发酵后而被分离出来的新型钙调神经磷酸酶抑制剂。其与胞浆结合蛋白12形成复合体,阻断Calcineurin的磷酸化,阻止了胞浆内活化T细胞核因子的核内易位,从而抑制T细胞活化和分泌IL-2,IFN-γ/,IL-10等细胞因子,并减少B细胞产生自身抗体。体内体外试验均证实他克莫司的免疫抑制作用是环孢素A的10-100倍。他克莫司最早用于防治器官移植后的排斥反应,研究显示它能改善移植物及患者的存活率。近年来,又有不少研究发现他克莫司可成功用于自身免疫性疾病的治疗,如风湿性关节炎,炎症性肠病,重症肌无力,系统性红斑狼疮等。因此可以推测,对于以免疫介导的炎症为发病机制的慢性肾小球疾病,他克莫司治疗应该是有效的。　　 肾病综合征是慢性肾小球疾病常见的临床类型。原发性肾病综合征发病因为至今不明。目前可以肯定的是体液免疫和细胞免疫,炎症细胞和炎症介质以及一些非免疫非炎症的因素(肾小球高灌注,高血脂等)在其发病及慢性进展过程中发挥重要作用。但部分患者予标准剂量和疗程的激素治疗后病情仍不能缓解,出现激素抵抗或激素依赖。对这些患者往往需要加用其他的免疫抑制剂治疗。目前常用的免疫抑制剂如环磷酰胺,硫唑嘌呤,环孢素A,霉酚酸酯等,存在毒副作用较多,或治疗效果不理想的缺点,尤其是对于激素抵抗型肾病综合征患者,文献报道的有效率大多不超过50％。因此寻找新型的免疫抑制剂治疗这些患者显得尤为重要。近年来陆续有文献报道他克莫司用于难治性肾病综合征,取得较好的疗效。但这些研究多为回顾性分析,存在样本量小,单中心研究等不足之处,且大部分的数据来自于对儿童患者的研究。因此,他克莫司联合激素治疗成人激素抵抗型和激素依赖型肾病综合征的有效性和安全性,还需要前瞻性,多中心,大样本的临床研究予以证实。　　 狼疮肾炎是我国常见的继发性肾小球疾病之一,占我院每年肾活检的10-15％。目前认为狼疮肾炎的发病机制是异常活化的免疫细胞产生自身抗体,免疫复合物沉积在肾小球,从而诱发一系列的炎症反应。20％的狼疮肾炎患者在发病10年后进展至终末期肾脏病。弥漫增殖型狼疮肾炎患者的预后差,通常采用的治疗方案是美国NIH方案,即激素加环磷酰胺静脉冲击治疗。但环磷酰胺无论是静脉还是口服,初次治疗能达到的最高有效率为82％。而且该药存在较严重的副作用,如白细胞减少、肝功能损害、性腺抑制、继发恶性肿瘤等。早在20世纪90年代,动物实验就提示他克莫司能显著降低狼疮小鼠的蛋白尿,血清尿素氮和dsDNA水平,并改善肾脏病理表现。之后相继又有病例报告和非对照临床研究发现他克莫司能有效诱导和维持系统性红斑狼疮和狼疮。肾炎患者的临床缓解,且耐受性较好。但这些研究的样本量较小,且缺乏与标准NIH方案的对比,因此对他克莫司联合皮质激素治疗狼疮肾炎的疗效,尚需进行多中心的随机对照临床研究,才能得出可靠的结论。　　 基于以上,本研究旨在通过前瞻性,多中心临床试验进一步探讨他克莫司治疗激素抵抗型和激素依赖型肾病综合征的有效性和安全性；并在激素治疗的基础上,比较他克莫司与传统的静脉环磷酰胺冲击或硫唑嘌呤治疗在诱导和维持活动性狼疮肾炎患者临床缓解方面的疗效和耐受性,以获得这些患者他克莫司治疗的有效剂量和合适的血药浓度,从而为临床用药提供指导。　　 第1章他克莫司治疗激素抵抗和激素依赖型肾病综合征:前瞻性,多中心临床试验　　 目的:激素抵抗和激素依赖型肾病综合征是成人肾病综合征发展至终末期肾脏病的重要危险因素。本研究旨在探讨他克莫司治疗激素抵抗和激素依赖型肾病综合征的有效性和安全性。　　 方法:2006年9月至2008年12月该项研究共纳入来自全国10个中心的39例激素抵抗型原发性肾病综合征患者(泼尼松1 mg/kg/d治疗8周后无效,或病理为局灶节段硬化性肾炎患者16周激素治疗无效)和22例激素依赖型原发性肾病综合征患者(首次缓解后6个月内复发2次或1年内复发3次)。所有患者均予强的松和他克莫司治疗6个月。6个月后完全或部分缓解的患者继续6个月的他克莫司和小剂量激素维持治疗。他克莫司初始剂量0.05—0.1mg/kg/day,分两次口服,前6个月目标谷浓度为5-10 ng/ml,后6个月减量以维持谷浓度4—6 ng/ml。这些患者中肾脏病理为轻微病变者15例,局灶节段性肾小球硬化10例,膜性肾病17例,系膜增殖型肾小球肾炎13例,膜增殖型肾小球肾炎1例,IgA肾病5例。主要研究终点是完全缓解率和复发率。次要终点包括治疗有效率,不良事件以及临床参数的改变(如肾功能,他克莫司剂量和血药浓度等)。　　 结果:他克莫司治疗6个月后,患者的完全缓解率和部分缓解率分别为60.7％和26.2％,总的治疗有效率为86.9％。患者尿蛋白由5.0±3.4g/day降至1.3±1.9g/day(P<0.001).,血浆白蛋白从2.3±0.9 g/dl升至4.0±1.1 g/dl(P<0.001)。激素依赖型患者的完全缓解率不仅高于激素抵抗型患者(86.4％vs.46.2％,P=0.002),且较早地达到完全缓解(44.2±29.9 days vs88.7±51.9 days,P=0.004)。51例完全或部分缓解的患者进入后6个月的维持治疗,维持治疗前后患者的尿蛋白,血肌酐,血浆白蛋白水平等均没有变化(P>0.05)。5例患者在后6个月的随访中复发。他克莫司的副作用主要表现为手震颤(11.50％),腹泻(8.2％),急性可逆性肾损伤(8.2％)以及慢性肾功能损害(3.30％)。　　 结论:对于激素抵抗和激素依赖的原发性肾病综合征患者,尤其病理类型为轻微病变和局灶节段硬化者,他克莫司可作为一种有效且安全的治疗选择。　　 第2章他克莫司对比环磷酰胺或硫唑嘌呤治疗活动性狼疮肾炎:多中心,随机临床试验　　 目的:环磷酰胺静脉冲击联合激素是公认的狼疮肾炎的标准治疗方法,但可能存在严重副作用。该研究旨在比较他克莫司与静脉环磷酰胺冲击及硫唑嘌呤治疗活动性狼疮肾炎的有效性及安全性。　　 方法:2006年.2008年来自全国10家肾病中心的81例狼疮肾炎患者进入该随机对照临床试验。这些患者肾活检病理按照2003年ISN/RPS分类符合Ⅲ,Ⅳ或Ⅴ型狼疮肾炎,其中Ⅳ型占71.6％。合格患者随机分为2组,分别接受6个月的他克莫司或环磷酰胺诱导治疗,他克莫司起始剂量0.05-0.1 mg/kg/day,分两次口服,逐渐调整剂量至血药谷浓度稳定在5-10 ng/ml。环磷酰胺组患者每4周予一次静脉环磷酰胺750 mg/m2体表面积。所有患者均同时予强的松口服,起始剂量1.0 mg/kg/day,8周后逐渐减量。诱导治疗结束后临床缓解的患者再随机接受6个月的他克莫司或硫唑嘌呤维持治疗,维持期他克莫司血药谷浓度维持在4-6 ng/ml,硫唑嘌呤剂量为2 mg/kg/day,强的松剂量为10 mg/day。在每次随访时记录患者临床表现及体征,并检测实验室指标,他克莫司血药浓度,监测不良事件。研究的主要终点为完全缓解率和复发率。次要终点为治疗的有效率(完全缓解+部分缓解),副作用及临床重要指标的改变等。　　 结果:意向治疗分析显示在诱导期,他克莫司组与环磷酰胺组完全缓解率相似(52.4％vs.38.5％,P=0.16)。但他克莫司组患者的尿蛋白在治疗的第1个月就显著下降(P<0.001)。6个月诱导治疗末,两组的蛋白尿均较基线显著下降,但他克莫司组蛋白尿下降幅度较环磷酰胺组明显(P=0.04)。在维持期末,他克莫司组的治疗有效率(完全缓解+部分缓解)与硫唑嘌呤组相似(100％ vs.94.4％,P>0.99)。硫唑嘌呤组2例患者在维持期复发,而他克莫司组无1例患者复发。白细胞减少和胃肠道紊乱等副作用多见于环磷酰胺和硫唑嘌呤治疗组。　　 结论:他克莫司治疗活动性狼疮肾炎,至少可获得与环磷酰胺(诱导期)和硫唑嘌呤(维持期)相似的疗效。与环磷酰胺相比,他克莫司能更迅速地减轻蛋白尿,且更安全的诱导疾病缓解。　　 总结　　 1.他克莫司联合激素能使激素依赖或抵抗的原发性肾病综合征患者获得较高的临床缓解率,且激素依赖型患者的完全缓解率高于激素抵抗的患者。另外,他克莫司对不同肾脏病理类型肾病综合征的的疗效有差异,轻微病变和局灶节段硬化患者对他克莫司的治疗反应性较佳。因此他克莫司可作为难治性肾病综合征患者有效的治疗手段。　　 2.他克莫司联合激素治疗活动性狼疮肾炎,特别对于V型难治性狼疮肾炎患者是有效和安全的。与传统的环磷酰胺和硫唑嘌呤治疗相比,他克莫司能迅速而显著地缓解蛋白尿,且骨髓抑制,胃肠道紊乱和闭经的副作用明显减少,从而为活动性狼疮肾炎患者提供了又一个可靠的治疗方法。　　 3.在治疗过程中,特别在他克莫司治疗初期和剂量调整阶段,需要警惕其副作用,尤其是急性和慢性肾功能损害和诱发高血糖的副作用。因此在随访过程中应严密监测该药的血药浓度,患者肾功能,血糖等临床指标。　　 4.该研究样本量较小,随访时间短,因此无法对他克莫司的远期疗效及停药后的复发情况作出评估。另外,由于缺乏患者治疗后的肾脏病理数据,治疗后患者的肾脏病理是否有改善,他克莫司是否加重肾小管间质病变还不清楚。因此,关于他克莫司治疗慢性肾小球疾病的最佳剂量和持续时间,及其对疾病复发和长期肾脏顸后的影响还需要今后长程临床研究的进一步探讨。