镉是一种全世界范围内普遍存在的环境污染物，研究表明，重金属镉长期慢性低剂量暴露可引发机体发生贫血。目前关于镉引发贫血的机制主要涉及三个方面:致红细胞变形诱发溶血性贫血，竞争铁的吸收导致缺铁性贫血和EPO产量不足造成的肾型贫血。这些机制研究大多集中于镉对机体系统造血的整体效应，但镉对造血器官红细胞生成过程的毒性效应及分子机理的研究尚缺乏深入探讨。　　 本文首先采用小鼠红白血病细胞(MEL)和发育14.5天的原代小鼠胚胎肝细胞(Fetalliver cells，FL)为细胞暴露模型，通过检测氧化应激和细胞凋亡和氧化应激中的关键基因和蛋白的表达水平，证实了Hri-eIF2α-Atf4信号通路可以在一定程度上对抗镉诱发的红系前体细胞氧化应激和细胞损伤。　　 Hri是红系细胞中主要的eIF2α激酶，Hri缺失加重缺铁性贫血及β-地中海贫血小鼠模型贫血表型。体外实验结果表明，镉可诱发红系细胞的氧化应激和细胞凋亡。因此，我们以Hri基因缺失小鼠为镉动物暴露模型，探索Hri在对抗镉引发的红系细胞损伤中所起的作用。外周血网织红细胞百分含量及血象（红细胞、血小板和白细胞）相关指标在Wt暴露小鼠和Ko暴露小鼠中变化的不同，证明Hri在动物暴露水平同样与镉引发的血液毒性效应密切相关。尤其是对红细胞系的影响，Wt+Cd组是类似红细胞增多症，而Ko+Cd组出现贫血的迹象，表明Hri在镉应激下的小鼠机体红细胞生成中起着保护作用。　　 为了检查镉应激下小鼠机体的红细胞生成状况，以及在此过程中Hri发挥着怎样的调节作用。我们结合组织病理切片检查及流式细胞术检测等手段，分别对小鼠骨髓及主要髓外造血器官-脾脏的造血情况特别是红细胞生成过程进行检测。结果表明，镉可抑制小鼠骨髓中CD71+Ter119-细胞向CD71-Ter119+细胞的分化的过程。镉也可诱导Ter119+红系前体细胞晚期凋亡和坏死，导致小鼠骨髓红系细胞的减少。Hri缺失进一步加重镉对骨髓中红系前体细胞CD71+Ter119+→CD71-Ter119+细胞分化的抑制作用，并且造成Ter119+红系前体细胞更为严重的晚期凋亡和坏死状态，最终导致骨髓中成熟CD71-Ter119+细胞的锐减，使机体处于红细胞需求增高的应激状态。在骨髓红细胞生成产生障碍的同时，脾脏髓外造血启动。镉染毒不会影响脾脏的红系细胞分化，但会诱导Ter119+红系前体细胞的早期凋亡。虽然镉暴露小鼠脾脏髓外造血状态旺盛，但Hri缺失会抑制红系前体细胞分化并诱发更为严重的细胞凋亡，最终结果是:Ko+Cd组小鼠脾脏最终红细胞生成量基本无任何变化，而Wt+Cd组最终红细胞生成量增加，血象红细胞增多。也就是说Hri缺失无法启动镉应激下脾脏髓外红系细胞生成。　　 基于上述研究结果:我们认为Hri可以在一定程度上通过缓解镉诱发的氧化应激，减弱镉对骨髓和脾脏红系前体细胞的损伤作用。