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研究背景和目的：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是痴呆最常见的类型,表现为认知功能障碍和精神症状,病理性标志物为淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉积和神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)。临床研究表明,应激的生活方式或精神疾病(抑郁)是AD的危险因素。艾司西酞普兰(escitalopram, E)为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs),能够增强中枢5-羟色胺能神经元的功能。本文旨在研究应激-对大鼠认知功能的影响和艾司西酞普兰对应激大鼠的认知功能障碍的改善作用,并探讨其内在机制。研究方法：实验分组：正常对照+生理盐水组(Control)、抑郁+生理盐水组(CUSA)、抑郁+药物组(CUSA+E)、非抑郁+生理盐水组(CUSR)和非抑郁+药物组(CUSR+E)。2个月龄的雄性SD大鼠给予慢性不可预知性应激(chronic unpredicted stress,CUS)(包括夹尾1min、冰水游泳5min、束缚1h、通宵照明、禁饮禁食24h、斜笼12h、湿笼18h,每天随机予以一种应激方式)。一月后应用糖水消耗实验(Sucrose intake test, SIT)评估大鼠抑郁水平,将表现为快感缺失(development of anhedonia)的大鼠分为应激易感组(CUSA);其余接受应激不表现为快感缺失(non-anhedonic)或对应激产生抵抗(resistant to the development of anhedonia)的大鼠分为应激不易感组(CUSR),同时进行强迫游泳实验(Forced swimming test, FST)检测各组大鼠抑郁水平。在接下来的一个月的CUS造模中,分别以生理盐水或艾司西酞普兰腹腔注射,五组大鼠同时进行糖水消耗试验、强迫游泳和水迷宫(Morris water maze, MWM)等行为学检测。实验结束后,动物全麻心脏取血,断头处死取脑、肾上腺,应用Western-blot、Elisa实验技术检测应激、认知相关指标。研究结果：1、造模一月后,59%大鼠糖水消耗下降,强迫游泳不动时间延长,表现为抑郁症状,确定为CUSA组；剩余41%大鼠与对照组无显著差异,确定为CUSR组。2、造模二月后,CUSA组与Control组相比,仍表现为糖水消耗下降,强迫游泳不动时间延长。CUSA+E与CUSA相比,糖水消耗增加,强迫游泳不动时间降低,大鼠抑郁症状明显改善；CUSR组和CUSR+E组与Control组的糖水消耗量、强迫游泳时间无显著差异。3、与Control组相比,CUSA组和CUSR组的水迷宫潜伏期显著延长,站台象限停留时间百分比显著下降,认知功能减退,血浆中皮质酮(corticosterone, CORT)及海马中总的Tau及p-Tau显著增高；艾司西酞普兰能够降低CUSA+E和CUSR+E大鼠应激水平,改善水迷宫学习记忆能力及Tau蛋白病理变化。4、与Control组相比,CUSA组和CUSR组p-GSK3β水平显著下降,艾司西酞普兰能够部分逆转p-GSK3β水平变化。结论：无论CUS是否引起了大鼠的快感缺失,CUS可以导致大鼠认知功能损害及海马Tau蛋白含量明显增加,包括p-Tau和Tau5;艾司西酞普兰能够改善应激大鼠认知功能损害及海马Tau蛋白病理改变；其机制可能与艾司西酞普兰抑制CORT水平,从而负性调控了GSK3β活性有关。