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背景及目的食管癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其死亡率位于恶性肿瘤的第六位。我国是食管癌发病率高、死亡率高的国家之一,食管癌在我国恶性肿瘤死亡率中位居第二。食管癌在我国具有非常明显的地区分布,其中太行山地区、苏北地区、大别山区、川北地区、闽粤交界(潮汕地区)与新疆哈萨克是高发地区。组织学上,食管癌分为鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌和腺鳞癌等类型,我国以食管鳞状细胞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma,ESCC)最多见,约占90%。尽管近年来随着医学的不断进步与发展,食管癌在诊断和治疗水平上都得到了大幅度的提高,且食管癌综合治疗的模式也已基本形成,但是其总体治疗效果并不理想,术后5年总体生存率仅为20-30%。食管癌早期症状不具有特异性,当患者出现吞咽困难时,超过70%已经发生淋巴结转移。进行手术切除肿块后,约80%的患者死于肿瘤复发,其中有40%的患者是因淋巴结复发而引起的。最新研究已经证实,即便切除肿瘤原发灶,小鼠淋巴结转移灶内的肿瘤细胞亦可以通过淋巴结内血管离开淋巴结再次发生远处转移和定植,形成新的转移灶。由此可见,淋巴结的状态亦是影响食管癌患者预后的重要因素。p40作为鳞状上皮的特异性标记物,在临床工作中常用于鉴别鳞状上皮源性病变/肿瘤。虽然p40是食管鳞癌的特异性标记物之一,但其表达与患者预后的关系存在争议。细胞角蛋白(Cytokeratin,CK)是上皮细胞特征性标志物,CK7、CK8/18和CK19常表达于单层上皮细胞,临床病理诊断中多用于诊断腺上皮来源的病变/肿瘤,在大部分腺上皮来源的病变/肿瘤中一般呈弥漫阳性表达,但在部分腺癌中CK7、CK8/18和CK19也会出现非弥漫阳性表达,有文献报道其在腺癌中低表达提示患者预后差。此外,有研究发现CK7、CK8/18和CK19也可在部分鳞状细胞癌中表达,且其表达与患者预后密切相关,因此会给病理医师带来一些迷惑而引起病理诊断的偏差或误诊。鉴于此,本研究通过免疫组织化学方法观察了CK7、CK8/18、CK19和p40在正常食管黏膜、食管鳞状细胞癌和淋巴结转移灶中的表达情况,分析了食管鳞状细胞癌中CK7、CK8/18、CK19和p40的表达与临床病理参数之间的关系,并分析了CK7、CK8/18、CK19和p40在原发灶和淋巴结转移灶的表达差异以及对患者预后的影响。方法1.收集郑州大学第一附属医院2012年期间手术切除、并经病理确诊的食管鳞状细胞190例、癌旁正常食管黏膜154例和食管鳞状细胞淋巴结转移灶64例。采用免疫组织化学S-P法检测正常食管黏膜、食管鳞状细胞及淋巴结转移灶中CK7、CK8/18、CK19和p40表达情况,分析了食管鳞状细胞中CK7、CK8/18、CK19和p40的表达与患者性别、年龄、肿瘤部位、分化程度、浸润深度、淋巴结转移及pTNM分期等临床病理参数之间的关系,并分析了CK7、CK8/18、CK19和p40在原发灶和淋巴结转移灶的表达差异以及对患者预后的影响。2.全组患者均通过电话或复查随访,随访时间截止至2017年7月31日,190例患者中成功随访108例,随访率为56.84%。总生存时间是自手术日期至因本病死亡的日期或末次随访时仍生存的日期。结果1.正常食管黏膜组织中,CK19弥漫表达于鳞状上皮全层,p40弥漫表达于鳞状上皮基底层和副基底层,而CK7和CK8/18均呈阴性。食管鳞状细胞组织中,CK19和p40均呈阳性表达,其中弥漫性阳性表达率分别为79.47%(151/190)、77.37%(147/190),部分/地图样阳性表达率分别为20.53%(39/190)、22.63%(43/190);CK7和CK8/18的阳性表达率分别为15.26%(29/190)、31.05%(59/190)。淋巴结转移灶中,CK19和p40均呈阳性表达,其中弥漫性阳性表达率分别为89.06%(57/64)、79.69%(51/64),部分/地图样阳性表达率分别为10.94%(7/64)、20.31%(13/64);CK7和CK8/18的阳性表达率分别为17.19%(11/64)、43.75%(28/64)。在大部分食管鳞状细胞原发灶和淋巴结转移灶中CK7、CK8/18、CK19和p40的表达保持一致,但是部分原发灶CK19、p40低表达者在淋巴结转移灶表达水平上调(P<0.001,P=0.003)。2.食管鳞状细胞中CK7表达与肿瘤分化程度、淋巴结转移和pTNM分期呈正相关(P<0.05);CK8/18表达与肿瘤分化程度和淋巴结转移呈正相关(P<0.05);CK19表达与淋巴结转移和pTNM分期呈负相关(P<0.05);p40表达与肿瘤分化程度、淋巴结转移和pTNM分期呈负相关(P<0.05)。在早期和进展期食管鳞状细胞中,p40的低表达均提示患者易伴有淋巴结转移,而CK7和CK8/18的表达及CK19的低表达仅在进展期提示患者更易伴有淋巴结转移。3.当食管鳞状细胞不伴有淋巴结转移时,CK8/18的表达是影响预后的独立危险因素;当食管鳞状细胞伴有淋巴结转移时,CK7在原发灶阳性表达和CK19在淋巴结转移灶低表达,均是提示患者预后差的独立指标。结论1.在食管低分化癌中,CK7和CK8/18的表达及CK19和p40的低表达并不能除外鳞状细胞癌。2.在早期和进展期食管鳞状细胞中,p40的低表达均提示患者易伴有淋巴结转移,而CK7和CK8/18的表达及CK19的低表达仅在进展期提示患者更易伴有淋巴结转移。3.当食管鳞状细胞不伴有淋巴结转移时,CK8/18的表达是影响预后的独立危险因素;当食管鳞状细胞伴有淋巴结转移时,食管鳞状细胞原发灶中CK7的表达和淋巴结转移灶中CK19的低表达,均可作为独立指标提示患者预后差。