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磷脂膜色谱即固定化人工膜色谱,是一种应用广泛的细胞膜模拟技术,其利用色谱学的方法来仿生模拟药物与生物膜间的相互作用。目前,已有商业化的磷脂膜色谱柱,其磷脂膜界面为固态有序的磷脂单分子层;通过双链酯键、单链醚键或者删除甘油骨架的单链将磷脂酰胆碱极性官能团共价键合到硅胶表面,从而形成了稳定的磷脂酰胆碱分子层界面,这些商业化硅胶基质的磷脂膜色谱柱已经在蛋白质纯化、预测药物跨膜转运、药物分布容积、药物诱发磷脂沉积风险(DIPLD)等方面取得了一系列的应用;但是硅胶基质的磷脂膜色谱柱具有制备复杂、耐酸碱性差、磷脂种类单一等缺点,因此开发新型磷脂膜色谱固定相具有十分重要的研究意义和应用价值。结合整体色谱柱具有渗透性好、制备简单、易于改性等优点,制备新型磷脂膜整体色谱柱将是十分有前景的研究方向。本论文拟在前期研究工作的基础上,针对性地设计和制备出不同种类的新型有机聚合磷脂膜整体柱,将其应用于药物毒副作用筛选及样品分离领域,也为阐明药物磷脂膜之间的作用机制提供了一种重要的研究手段。第一章,本章系统介绍了磷脂膜色谱的基本原理,及其在研究药物-膜相互作用、预测药物膜渗透性、生物样品纯化分离等领域的应用研究;此外,对近年来磷脂膜固定相的制备及整体柱的研究进展进行综述;在此基础上,提出本论文的研究思路及拟解决的科学问题。第二章,探讨了新型酸性磷脂膜整体柱的制备及应用。本部分研究通过多步反应合成了含磷脂酰丝氨酸结构的酸性磷脂2-甲基丙烯酰氧十二烷基磷脂酰丝氨酸(MDPS),并以MDPS作为功能单体,乙二醇二甲基丙烯酸酯(EDMA)为交联剂,四氢呋喃(THF)和甲醇(Me OH)为生孔剂,偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂通过原位聚合反应制备出一种新型酸性磷脂整体柱poly(MDPS-co-EDMA),通过对制备混合溶液组成比例进行系统优化,最优化的poly(MDPS-co-EDMA)整体柱表现出渗透性良好、柱效高、酸碱耐受能力强、机械性能稳定、色谱性能良好等一系列优点。优化后的poly(MDPS-co-EDMA)整体柱成功应用于小肽、蛋白消解物等生物样品的分离。第三章,为了更加有效地模拟细胞膜的磷脂环境,本部分利用人工合成的2-甲基丙烯酰氧-十二烷基磷脂酰胆碱(MDPC)与磷脂酰丝氨酸(MDPS)以一定比例作为功能单体,EDMA为交联剂,AIBN为引发剂,异丙醇(IBA)和1,4-丁二醇(BDO)为生孔剂,成功制备出新型混合磷脂膜整体柱poly(MDPC80PS20-co-EDMA);通过红外、Zeta电位、元素分析等手段对聚合特征官能团进行表征,通过扫描电镜(SEM)对整体聚合物形态学进行表征,并将其应用于酸性磷脂相关的药物诱发磷脂沉积风险预测;此外,此外为了研究酸性磷脂比例对预测准确度的影响,分别制备了酸性磷脂MDPS含量不同的磷脂膜整体柱poly(MDPC70PS30-co-EDMA)、poly(MDPC90PS10-co-EDMA)和poly(MDPC-co-EDMA),实验结果表明poly(MDPC80PS20-co-EDMA)表现出最佳的预测能力,明显优于已报道的体外方法。第四章,为了有效模拟溶酶体酸性条件下的磷脂环境,在比较研究了poly(MDPC80PS20-co-EDMA)和poly(MDPC-co-EDMA)整体柱在酸性环境下对药物诱发磷脂沉积风险预测的可行性的基础之上,利用合成的含磷酸胆碱结构的MDPC与酸性磷脂2-甲基丙烯酰氧-十二烷基磷脂酸(MDPA)以一定比例混合作为功能单体,EDMA为交联剂,异丙醇(IBA)和1,4-丁二醇(BDO)为生孔剂,AIBN为引发剂,成功制备出酸性更强的混合磷脂膜整体色谱柱poly(MDPC80PA20-co-EDMA);并在酸性环境下开展药物诱发磷脂沉积风险的预测,与poly(MDPC80PS20-co-EDMA)和poly(MDPC-co-EDMA)在酸性环境下进行药物诱发磷脂沉积风险预测能力进行系统性对比研究。第五章,对全文内容进行系统性总结,并对磷脂膜色谱领域后续研究工作进行展望。