目的:精神药物（Psychotropic Drugs）是一类作用于中枢神经系统而影响精神活动的有治疗作用的药物。严重精神障碍患者需长期服用精神药物进行治疗,但此类药物普遍存在明显的副作用,其中,肥胖是最常见的副作用,临床研究表明以奥氮平为代表的精神药物严重影响着患者的躯体健康及脑认知功能,最终导致恶性循环。本研究以期从临床试验及实验研究两个部分,探讨以揿针（Thumbtack Needle）为代表的针灸疗法的作用机制。临床试验采用揿针腰腹部穴位治疗奥氮平所致脾肾阳虚型肥胖患者,观察揿针对患者体重、血脂水平、代谢相关激素和精神症状等的改善作用,评价揿针应用于精神科疾病的临床可行性;动物实验通过观察揿针对奥氮平所致肥胖模型大鼠代谢相关激素及受体、AMPK/SIRT1/PGC-1 α代谢通路及其下游促代谢酶和相关蛋白CPT1、PPARγ及UCP2等表达的影响,深入探索揿针疗法可能的作用机制。本研究基于“固本培元”理论,为临床因持续应用精神药物导致的脾肾阳虚型肥胖患者寻求一种安全有效的治疗方式,实施早期干预,提高治疗的依从性,维护精神科患者的身心健康,为临床应用揿针治疗精神药物致肥胖副作用提供理论依据。研究方法第一部分临床研究1.研究对象及分组2018年6月至2018年9月期间,在沈阳市精神卫生中心医院住院患者中,招募服用奥氮平所致肥胖患者。在详细了解患者病史,进行体格检查、评定精神量表和精神检查后,收集患者一般资料,纳入符合入组标准的患者进行研究,对涉及到排除标准内容的患者进行剔除。入组时按照男女各半的比例选取研究被试,共纳入年龄20岁～60岁符合标准的奥氮平所致肥胖患者64例（后因故不能完成试验,剔除4例,最后纳入60例患者数据）。将收集到所有临床病例,按随机数字表法随机分为揿针疗法组和对照组,每组32例。2.治疗方法两组患者都参加一般性康复活动,饮食为住院普通伙食,均由护士进行运动宣教。揿针疗法组:除一般性饮食,运动宣教外,施加揿针针贴于腹部和背部腧穴,共2组穴位,第1组:天枢（双）、中脘、关元,肾俞（双）、命门;第2组:滑肉门（双）、下脘、气海,脾俞（双）、腰阳关。先将揿针刺入贴于第1组各穴位,留针3天;揭下第1组穴位针贴后,随即用揿针刺入贴于第2组穴位,留针3天后取下针贴,休息1天,共治疗6周结束。对照组:使用普通胶布在与揿针疗法组相同穴位敷贴,每组3天,两组穴位交替使用,敷贴6天后休息1天,共6周,进行安慰对照。3.观察指标采用前瞻性随机对照的方法,评价揿针疗法对服用奥氮平所致肥胖患者的临床疗效,在干预0周和6周为观察点。（1）主要指标①体重相关:体重（Wt）、身体质量指数（BMI）、腰围（WC）②代谢相关激素和风险预测因子:瘦素（LEP）、脂联素（ADP）、胰岛素（Ins）和同型半胱氨酸水平（Hcy）（2）次要指标①血脂水平:总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）②症状量表:阳性与阴性症状量表（PANSS）、治疗时出现的症状量表（TESS）和便秘患者症状自评量表（PAC-SYM）以上指标来评定观察揿针对患者的体重、脂代谢、精神症状和副作用方面的影响。4.统计方法采用SPSS19.0统计软件分析实验数据。计量资料用均数±标准差（x±s）表示,计数资料的例数用所占的百分率表示。组内治疗前后比较采用配对样本t检验,两组间连续性资料用独立样本t检验,以双侧/p<0.05表示差异有统计学意义。第二部分实验研究1.实验动物及分组选用32只SPF级健康SD大鼠（雌雄各半）,随机分为空白对照组、模型对照组、揿针组和二甲双胍组,每组8只,雌雄各半。2.分组及干预方法:空白对照组:生理盐水经口灌胃,10ml·kg-1,每日1次,连续28天。模型对照组:奥氮平悬液经口灌胃,1·5mg·kg-1·d-1,每日1次,连续28天。揿针组:奥氮平悬液经口灌胃,1.mg·kg-1·d-1,每日1次,连续28天。同时揿针干预,选取中脘、关元、天枢（双）,肾俞（双）、脾俞（双）,大鼠固定后,用0.15mm揿针刺入穴位贴敷,观察大鼠行为,保证留针30min,每日1次,连续28天。二甲双胍组:奥氮平悬液经口灌胃,1.5mg·kg-1d-1;间隔30min后,灌服盐酸二甲双胍,200mg·kg-1·d-1,每日1次,连续28天。3.样本采集末次药物及针刺干预后1h,各组大鼠经腹腔注射10%水合氯醛溶液,35ml·kg-1,麻醉后,剖开腹壁,经腹主动脉穿刺采集全血5ml,静置2h,分离血清。大鼠处死后,采集腹部脂肪组织,冻存于-80℃冰箱中,备用。4.指标及检测方法实验前后,称量大鼠体质量。实验结束时,采用比色法检测各组大鼠血清中血脂TG、TC、LDL-C、HDL-C的改变;采用ELISA法检测各组大鼠血清中脂肪因子LEP、ADP、Ins、Hcy水平;采用Western Blot方法检测各组大鼠腹部脂肪组织中AdipoR1 和 AdipoR2、PPARy、CPT1 蛋白水平,以及 AMPK、SIRT1、PGC-1α、UCP-2的表达水平。5.统计与分析所有实验数据均应用SPSS19.0统计软件进行统计分析。计量资料采用x±S表示,多组间比较采用单因素方差分析进行统计分析,以双侧p<0.05为有统计学意义。结果第一部分临床研究1.体重相关指标治疗前,两组患者Wt、BMI、WC均不存在显著组间差异（p>0.05）。与治疗前比较,揿针疗法组患者治疗后的Wt和WC均显著减小（p<0.05）,差异有统计学意义;而对照组患者治疗后的Wt和WC改变不明显（p>0.05）,无统计学意义。与治疗后的对照组比较,揿针疗法组患者治疗后的Wt和WC均显著减小（p<0.05）,差异有统计学意义。但BMI改变在治疗前后,两组的组间和揿针疗法组内比较差异性均不显著（p>0.05）。2.血脂代谢相关指标治疗前,揿针疗法组和对照组患者血清TG、TC、LDL-C、HDL-C 比较均无显著性差异（p>0.05）。与治疗前比较,治疗后的两组患者血清中TG、TC、LDL-C、HDL-C的含量差异显著（p<0.05）,具有统计学意义;治疗后,揿针疗法组与对照组比较,血清中TG、TC、LDL-C、HDL-C的含量差异显著（p<0.05）,具有统计学意义。3.代谢相关激素和风险预测因子揿针疗法组和对照组治疗前,组间比较,两组受试者LEP、ADP、Ins、Hcy水平相近,无显著性差异（p>0.05）,表明两组治疗前资料具有可比性。治疗后两组无论是与治疗前同组比较,还是治疗后两组组间比较,LEP、ADP、Ins、Hcy各项均出现显著差异（p<0.05）。4.精神症状和副反应评价PANSS量表总分和TESS量表评分,两组组内与治疗前和在治疗6周后组间比较,均未显示出明显统计学意义（p>0.05）。但在PANSS量表分量表的阴性症状评分一项,揿针疗法组治疗后与治疗前同组比较,阴性症状评分有所下降（p<0.05）。揿针疗法组仅在粪便性状分项的评分,治疗前后和治疗后的组间比较显示出差异性（p<0.05）。第二部分实验研究1.体质量及血脂代谢造模后,模型对照组体质量明显增加（p<0.01）,血脂四项表现出典型异常。揿针组、二甲双胍组与空白对照组比较,血脂四项维持在正常水平,未出现明显的改变,结果无统计学意义（p>0.05）;与模型对照组比较,揿针组和二甲双胍组体质量增加较缓慢（p<0.05）。2.代谢相关激素和风险预测因子与空白对照组比较,其余各组大鼠血清中LEP、Ins、Hcy含量显著升高（p<0.01）,ADP含量显著降低（p<0.01）,差异有统计学意义;与模型对照组比较,揿针组和二甲双胍组大鼠血清中LEP、Ins、Hcy含量显著降低（p<0.01）,ADP含量显著升高（p<0.01）,差异有统计学意义;揿针组大鼠血清LEP含量高于二甲双胍组（p<0.05）,ADP含量低于二甲双胍组（p<0.05）,差异有统计学意义。3.脂肪组织中AdipoR1和AdipoR2、PPARγ、CPT1的表达与空白对照组比较,其余各组大鼠脂肪组织中AdipoR1和AdipoR2、PPARγ、CPT1的表达水平显著降低（p<0.01）,差异有统计学意义;与模型对照组比较,揿针组和二甲双胍组大鼠脂肪组织中AdipoR1和AdipoR2、PPARγ、CPT1的表达水平显著升高（p<0.01）,差异有统计学意义;与揿针组比较,二甲双胍组大鼠脂肪组织中AdipoR1和AdipoR2、PPARγ、CPT1的表达水平显著降低（p<0.05）,差异有统计学意义。4.AMPK/Sirt1/PGC-1 α信号通路相关指标及PPAR γAMPK、Sirt1、PGC-1α、UCP-2和PPARγ蛋白检测结果显示:各组大鼠脂肪组织中AMPK、Sirt1表达水平均无统计学差异（p>0.05）;与空白对照组比较,其余各组大鼠脂肪组织中p-AMPK、p-Sirt1、PGC-1α、UCP-2表达水平显著上调（p<0.01）,差异有统计学意义;与模型对照组比较,揿针组和二甲双胍组大鼠脂肪组织中p-AMPK、p-Sirt1、PGC-1α、UCP-2表达水平显著上调（p<0.01）,差异有统计学意义;与揿针组比较,二甲双胍组大鼠脂肪组织中p-AMPK、p-Sirt1、PGC-1α、UCP-2表达水平显著下调（p<0.05）,差异有统计学意义。结 论:1.临床试验表明“固本培元”揿针疗法可减轻奥氮平所致肥胖患者体重,改善血脂相关指标,调节脂肪相关激素,缓解患者阴性症状,在精神科应用具有一定可行性。2.动物实验表明“固本培元”揿针疗法通过AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路调节PPAR γ蛋白表达,改善奥氮平所致肥胖模型大鼠的脾肾阳虚状态,恢复脂代谢相关激素效能,促进大鼠脂代谢功能。3.揿针腰腹部穴位具有固本培元、温化痰湿功效,从而固护机体正常功能,改善精神药物所致肥胖患者的脾肾阳虚,痰湿内蕴的症状,起到防治精神药物伤脾伤肾的药毒作用。