聚合物短纤维控释抗肿瘤药物的研究

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癌症是影响人类健康的主要疾病之一,目前主要以手术切除结合术后放疗和化疗进行治疗。通过静脉注射给予化疗药物,存在药物代谢快、生物利用率低、对机体毒副作用大等缺点。为此,抗肿瘤药物的靶向递送和控释系统得到广泛的研究,其中球形的脂质体、胶束、囊泡和聚合物粒子等载体研究最广,在一定程度上改善了化疗药物对机体的毒性,提高了药物的生物利用度,但在体循环中易被清除,到达肿瘤组织、进入肿瘤细胞的效果仍有待提高。自然界易侵蚀人体的细菌多数为丝状,这一点启示了对丝状载体的研究,本论文设计了长度为微米级别的可注射短纤维作为抗肿瘤药物的载体,携载广谱抗癌药物阿霉素(DOX),研究载药短纤维的细胞吞噬、组织分布和抗肿瘤效果。通过静电纺丝技术结合超声破碎技术制备得到不同长径比(AR)的香豆素-6(C6)标记的聚苯乙烯马来酸酐(PSMA)短纤维。短纤维直径约为500 nm,AR值控制在5~20之间,并通过溶剂挥发法制备直径与短纤维相近的微球作为对照。细胞吞噬实验表明,短纤维易被乳腺癌细胞(4T1)吞噬,而不易被巨噬细胞(RAW264.7)吞噬。体内分布实验结果显示,微球多分布于肝和脾,而短纤维则较多分布在肺部,肝和脾中分布相对于微球减少很多,显示出短纤维能减少网状内皮系统(RES)的清除。通过同样的方式制备得到不同长径比(AR)的载DOX聚乳酸-聚乙二醇(PELA)短纤维和微球。体外释放结果表明,DOX均能从短纤维和微球中持续稳定的释放,不同AR值的短纤维释放行为相似,微球中的DOX释放更快。细胞吞噬实验表明,短纤维和微球均能被4T1细胞吞噬,AR值较小的短纤维细胞吞噬量最高。细胞活力实验表明,短纤维和微球均能提高对4T1细胞的毒性。药动学分析表明,短纤维能存在于体循环中长达一周,大大提高了药物的生物利用度。体内抗肿瘤结果表明短纤维DF-2对4T1乳腺癌肿瘤的治疗效果较为突出,不仅降低了DOX对小鼠的体内毒性,尤其是心脏毒性,并且有效控制住了肿瘤的增长和肺部转移。
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