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背景:卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一,恶性程度高,预后差,严重威胁着女性健康。手术在卵巢癌的治疗中起着重要作用,但对于多线化疗失败的晚期复发性卵巢癌,治疗方法有限。越来越多的研究人员将注意力转向靶向药物,阿帕替尼是我国自主研制的小分子抗血管生成靶向药,它与VEGFR-2的ATP位点的结合具有高度特异性,且口服方便。近年来,其用于多种肿瘤的疗效得到肯定。但关于阿帕替尼治疗卵巢癌疗效及疗效预测因子的报道较少,本文就上述问题进行探讨。目的:评价既往二线以上化疗失败的晚期卵巢上皮癌患者应用阿帕替尼后的疗效及安全性,探讨病灶复发转移部位、腹腔积液、复发类型、用药线数、用药方案、用药剂量、用药后出现的不良反应,如高血压、蛋白尿、手足综合征和≥3级不良反应的个数对无进展生存期(Progression Free Survival,PFS)及总生存期(Overall Survival,OS)的影响。同时用免疫组织化学法(immunohistochemistry,IHC)检测卵巢癌组织中VEGFR-2和HIF-1的表达情况,探讨VEGFR-2、HIF-1的表达与阿帕替尼治疗卵巢癌预后之间的关系,以期能够早期筛选从阿帕替尼中获益的卵巢癌患者,更好的指导治疗。方法:回顾性分析2016年6月-2018年8月期间就诊于大连医科大学附属第一医院和大连医科大学附属第二医院的29例口服阿帕替尼并符合入组条件的晚期卵巢上皮癌患者的完整临床资料,3周为一个治疗周期,定期随访,根据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)及CA125变化进行疗效评价。根据美国国立癌症研究院通用毒性标准(NCI-CTC 4.0)评估阿帕替尼的安全性。观察指标包括客观缓解率(objective responserate,ORR),疾病控制率(disease control rate,DCR),PFS及OS。采用Kaplan-Meier法进行单因素分析,绘制生存曲线,Log-rank检验用于比较数据组间的差异,多因素分析则采用Cox风险回归模型。以P<0.05代表差异有统计学意义。收集9例口服阿帕替尼患者的卵巢癌组织标本,用免疫组化法检测组织中VEGFR-2与HIF-1的表达情况,分析VEGFR-2和HIF-1表达之间的相关性,及对临床获益率、PFS、OS的影响。结果:(1)29例患者中位用药时间8.0个月(95%CI:6.9~13.0个月),根据RECIST1.1:ORR为20.7%(6/29),DCR为82.8%(24/29)。根据CA125变化:ORR为34.5%(10/29),DCR为86.2%(25/29)。中位PFS为5.0个月(95%CI:5.1~10.4个月),中位OS为11.7个月(95%CI:9.7~14.9个月)。(2)单因素分析结果显示:PFS与复发类型(P=0.022)、手足综合征(P=0.049)有显著相关性,而与病灶复发转移部位、腹腔积液、用药线数、用药方案、用药剂量、高血压、蛋白尿和≥3级不良反应的个数均无明显相关性(P>0.05)。OS与复发类型、病灶复发转移部位、腹腔积液、用药线数、用药方案、用药剂量、高血压、蛋白尿、手足综合征和≥3级不良反应的个数均无明显相关性(P>0.05)。Cox多因素分析结果显示:铂敏感复发的患者较铂耐药复发患者的PFS延长(HR=0.246,95%CI:0.084~0.72,P=0.01),出现蛋白尿的患者较未出现蛋白尿患者的PFS延长(HR=3.847,95%CI:1.214~12.193,P=0.022)。(3)主要不良反应包括高血压15例(51.7%)、蛋白尿9例(31%)、手足综合征9例(31%)、骨髓抑制4例(13.8%)、乏力2例(6.9%)、咽痛1例(3.5%)、口腔溃疡2例(6.9%)、恶心、呕吐3例(10.3%)、腹泻4例(13.8%)、出血(便血)1例(3.5%),其中5名患者出现III级不良反应(III级高血压4例,III度手足综合征1例),无IV级不良反应发生。(4)9例卵巢癌组织标本,VEGFR-2高表达有5例(55.6%),其中,初诊合并腹腔积液的患者有1例(20%),初次复发为铂耐药复发的患者有4例(80%);HIF-1高表达有4例(44.4%),其中,初诊合并腹腔积液的患者有1例(25%),初次复发为铂耐药复发的患者有3例(75%)。(5)在卵巢癌组织中,VEGFR-2与HIF-1表达呈正相关,相关系数r=0.685,P=0.042。(6)根据RECIST 1.1:VEGFR-2、HIF-1高表达患者的ORR、DCR均较低表达患者的高(40%vs.0,100%vs.50%;25%vs.20%,100%vs.60%),根据CA125变化:VEGFR-2、HIF-1高表达患者的ORR、DCR均较低表达患者的高(80%vs.0,100%vs.25%;75%vs.20%,100%vs.40%)。VEGFR-2、HIF-1高表达及VEGFR-2与HIF-1共高表达患者的PFS较低表达及共低表达患者的PFS延长(5.5 vs.3.5个月,9.25vs.4个月,5.5 vs.2个月),但无统计学意义(P>0.05)。结论:(1)阿帕替尼治疗二线以上化疗失败的复发卵巢上皮癌无论临床获益率、PFS还是OS与目前常规治疗手段疗效相当,不良反应轻,可控和可耐受。(2)铂敏感复发,出现手足综合征、蛋白尿不良反应的卵巢癌患者,口服阿帕替尼后的PFS更长,其中复发类型、蛋白尿为PFS的独立预后因素。(3)与卵巢良性肿瘤组织相比,VEGFR-2、HIF-1在卵巢癌组织中高表达,并且具有一定协同性。VEGFR-2、HIF-1高表达及共高表达的患者分别较低表达及共低表达的患者口服阿帕替尼后具有更长的PFS生存优势,因此,VEGFR-2和HIF-1可能成为潜在的能够预测阿帕替尼治疗卵巢癌疗效的生物标志物而进一步开展基础和临床研究。