全球约三分之一的人类正遭受着持续性和顽固性疼痛的折磨,就美国公众而言,每年约花费1000亿美元在相关的公共医疗、赔偿和诉讼方面。慢性疼痛与许多疾病有关,如背部损伤、偏头痛、关节炎、带状疱疹、糖尿病性神经病、颞下颌关节综合征和癌症等。现在普遍应用的镇痛药物要么疗效不好、要么会引起不适和有害的副作用。慢性疼痛不单是由于生理损伤引起,它通常是生理、情感、心理和社会生活障碍综合作用引起的。因为多数疼痛在初始损伤治愈后会持续,疼痛持续过程导致病人生理和心理障碍。未治愈的疼痛有自身延续能力,因为疼痛有免疫抑制作用,使得病人对随后的疾病变得易感。所以如果我们可以治疗疼痛而不单单是病因本身,就有可能使病人恢复正常的各项机能。目前比较创新的疼痛治疗方法是阻断NMDA-PSD95-nNOS信号通路中PSD95-nNOS蛋白与蛋白之间的相互作用,即需要特异性地阻断NMDA-nNOS信号通路,而不阻断NMDA依赖、nNOS不依赖的信号通路,从而有效避免影响到NMDA受体介导的其他生理功能及过程。我们实验室之前合成的PSD95-nNOS解耦联剂由于脂溶性及口服稳定性较差,很难有效透过血脑屏障,小鼠动物模型只能通过静脉注射和鞘内注射才能发挥镇痛作用,这本身就会带来不便和难以耐受。通过优化这些解耦联剂,得到了一些修饰后的化合物,其中一些(如MT-3和MT-4)可通过口服给药达到很好的镇痛作用。