组蛋白赖氨酸乙酰化修饰具有促进转录的重要作用。它一方面通过中和赖氨酸残基的正电荷而使得染色质结构变得松散,另一方面又能通过招募特异性识别乙酰化修饰的蛋白促进转录。组蛋白H3K4甲基化也具有促进转录的重要作用,并且H3K4甲基化(特别是H3K4me3)与组蛋白乙酰化在启动子区域共同富集,但组蛋白乙酰化修饰与H3K4甲基化修饰的交互调控机制还有待阐明。通过体外pulldown加质谱鉴定方法,我们鉴定到了 WDR5蛋白能特异性结合9号位和14号位双位点赖氨酸乙酰化的组蛋白H3(H3K9/14ac)多肽。WDR5蛋白是H3K4甲基转移酶SET1/MLL复合体的核心亚基之一,它也参与特异乙酰转移酶复合体的形成。进一步的实验发现,含有WDR5的甲基转移酶复合体也能特异性结合H3K9/14ac多肽,暗示着WDR5可能介导了 SET1/MLL复合体与乙酰化组蛋白的相互作用以及组蛋白乙酰化和H3K4甲基化之间的交互调控。细胞实验发现,组蛋白去乙酰化酶抑制剂诱导的组蛋白乙酰化升高会引起H3K4甲基化水平大幅增加;相反,降低细胞内组蛋白乙酰化修饰则导致H3K4甲基化水平显著下降。通过点突变的方法,我们筛选得到了WDR5突变体D107C,该突变体与无翻译后修饰的组蛋白H3多肽及H3K9/14ac多肽结合能力几乎无差别。后续我们通过CRISPR-Cas9基因编辑技术,获得了敲除内源WDR5并稳定表达Flag标签的WDR5野生型(WT)和D107C突变体的HeLa细胞系。初步实验结果显示,抑制组蛋白去乙酰化修饰导致WDR5 WT细胞H3K4甲基化的显著上升,但在WDR5 D107C突变体细胞中抑制组蛋白去乙酰化修饰则不能诱导H3K4甲基化水平的显著上升,说明WDR5对乙酰化组蛋白的特异结合能力介导了组蛋白乙酰化与H3K4甲基化之间的交互调控。