人们早已知道内源性阿片肽（Endogenous Opioid Peptide，EOP）及阿片受体的存在，并已认识到其在中枢镇痛、中枢心血管功能调节等方面的作用。但以往的研究多集中在中枢水平。随着研究的深入，发现除中枢外，心肌细胞膜和血管壁存在大量的阿片受体，心脏亦可合成EOP，提示阿片肽对心血管系统具有直接作用。近些年来，EOP对外周器官的调节作用，尤其对心血管系统的调节作用受到学者的广泛关注，提示EOP在心脏疾病的发生、发展过程中有一定的意义。 本文应用人工合成的选择性κ阿片受体激动剂U50，488H，重点研究激动心脏及血管的κ阿片受体对心血管系统的作用及其可能的作用机制，将其与高血压发展中的一些环节相结合，初步探讨其在高血压心脏病中可能的治疗价值。 主要研究内容： 1．以SD大鼠的心肌细胞为观察对象，采用细胞培养和四唑蓝比色实验（MTT）法，观察选择性κ阿片受体激动剂U50，488H对去甲肾上腺素（NE）促心肌细胞生长的影响； 第四军医大学硕土研究生学位论文 2．建立异丙肾上腺素（ISO）诱导的心肌肥厚模型，采用全。0称重、心脏指数测量及组织病理学方法，观察U50，488H对心肌肥厚的影响； 3．以家兔为观察对象，采用动脉插管的方法，观察U50尸88H对整体家兔血流动力学的影响； 4．以离体大鼠心脏为观察对象，采用离体心脏灌流，观察U50，488H对离体大鼠心脏左室内压和微分的影响及对卜肾上腺素受体的调节作用； 5．以离体大鼠腹主动脉条为观察对象，采用离体血管灌流，观察U50488H对离体大鼠腹主动脉的作用。 获得的主要结果如下： 1．U50，488H（l－10。mol·L－‘）可以降低 NE刺激的心肌细胞 MTTOD值，而且有剂量依赖性。U50，488H＋NE组的OD值显著低于NE组。 2．U50，488H可明显抑制ISO引起的心肌肥厚，单纯注射BO的大鼠心脏明显增大，心肌肥厚：光镜下可见心室壁心肌纤维坏死，广泛纤维化；电镜下可见心肌细胞内线粒体明显增生、肿胀，肌丝排列紊乱，致密颗粒大量增多，有局灶性肌丝溶解。而同时应用U50，488H的大鼠心脏未见明显增大；光镜下可见心肌纤维排列整齐，组织坏死及纤维化区少，心肌细胞肥大程度明显较肥大组减轻；电镜下心肌细胞内线粒体轻度肿胀，数目明显较肥大组减少，肌丝排列相对规则。治疗组大鼠的心脏重量及心脏指数明显低于肥大组。 3．U50，488H（ OOI’L－’）可降低家兔口率、动脉压、左室内压及其微分； 4·＊5几轮SH 正0。m。1·＊‘）可降低离体大鼠心脏的心率、左室内压及其微分，并对侣 引起的正性肌力作用有抑制作用。 5．U50，488H（20－100。mol·L－勺可显著舒张离体鼠腹主动脉，此 －2－ 第四军医大学硕士研究生学位论文作用具有内皮依赖性，其对腹主动脉的舒张作用可被优降糖部分阻断，而与M受体、D－肾上腺素受体、前列腺素及NO无关。 以上结果提示： 1．刺激心脏的K阿片受体可在很大程度上阻断儿茶酚胺诱导的心肌细胞增殖与肥大。 2．心脏的K阿片受体具有负性肌力作用和心脏抑制作用。 3．心脏的K阿片受体对D．肾上腺素受体具有负性调节作用。 4．激动血管壁上的K阿片受体对动脉系统有显著的舒张作用，其机制可能与ATP敏感性K＋通道有关，对心脏的负性调节作用及对动脉血管的舒张作用是其降压作用的主要原因。 综上所述，本研究证实了激动心脏上的K阿片受体，具有明显的负性肌力作用，心脏抑制作用及对8受体的负性调节作用，同时发现其对儿茶酚胺诱导的心肌细胞增殖和肥大具有抑制作用，并可显著舒张腹主动脉。现在己经认识到，高血压病不仅可引起血流动力学改变，而且伴随心、脑、肾等靶器官的重构，因此，治疗上要在有效控制血压水平的同时，预防和逆转靶器官的不良重塑，这是降低并发症的发生和死亡率的关键。在高血压病、心衰等心脏疾病的发生、发展过程中，交感神经系统的激活，体内儿茶酚胺水平的异常升高，是造成心脏重构，预后不良的重要因素。本研究发现激动心肌细胞上的K阿片受体对儿茶酚胺诱导的心肌细胞增殖和肥大作用产生显著抑制的现象，为临床上应用。阿片受体激动剂干预高血压病、心衰等心脏疾病的进程，预防和逆转左室肥厚提供了实验依据。同时，心脏【阿片受体的负性肌力作用、心脏抑制作用、对p受体的负性调节作用及对腹主动脉的舒张作用使K阿片受体激动剂对于高血压病具有潜在的临床治疗价值。随着。阿片受体心脏保护作用研究的深入，以及不通过血脑屏障而只作用于外周的阿片受体 －3－ 第四军医大学硕士研究生学位论文激动剂的出现，特异性的阿片受体激动剂有可能成为有效防治心脏疾病的药物之一。