【摘 要】
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背景和目的多巴反应性肌张力障碍（Dopa-responsive dystonia,DRD）是一种可治性儿童肌张力障碍性疾病,其特征是儿童期出现的对低剂量左旋多巴有显著且持续的反应的肌张力障碍。作为一种临床综合征,多巴胺合成通路中的多种基因突变均能导致该病。然而,既往多认为常染色体显性遗传的GCH1基因突变致病较为多见,但随着全外显子测序在临床中的应用,TH基因突变引起的常染色体隐性遗传的DRD逐渐
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背景和目的多巴反应性肌张力障碍（Dopa-responsive dystonia,DRD）是一种可治性儿童肌张力障碍性疾病,其特征是儿童期出现的对低剂量左旋多巴有显著且持续的反应的肌张力障碍。作为一种临床综合征,多巴胺合成通路中的多种基因突变均能导致该病。然而,既往多认为常染色体显性遗传的GCH1基因突变致病较为多见,但随着全外显子测序在临床中的应用,TH基因突变引起的常染色体隐性遗传的DRD逐渐被发现。但TH基因突变引起的DRD在临床表现上与常染色体显性遗传的DRD有很大差别,本研究致力于分析中国患者中TH基因突变引起的DRD的临床特点以及基因突变情况,为临床早期发现及早期判断预后提供思路。方法（1）选取2018年9月-2020年9月于首都儿科研究所附属儿童医院就诊并通过全外显子测序证实TH基因突变并确诊为DRD的14例患儿;（2）检索文献,收集、总结并整理国内外报道过所有通过基因学确诊TH基因相关DRD的中国患儿,并筛选出40例有详细临床表现及基因学资料的患儿;（3）分析所有54例病例的临床特点,包括性别、起病时间、肌张力水平、智力运动发育水平、预后等;同时结合患儿的基因检测结果,进一步探究基因型和临床表型的关系。结果1.临床特点:在全部54例患儿中,男女性别比1:1.08,中位数发病年龄为6月,68.5%的病例起病年龄<1岁;39例患儿有肌张力减低表现（72.2%）,9例患儿有肌张力增高表现（16.7%）,2例患儿同时有肌张力减低及增高（3.9%）,4例患儿肌张力正常（7.4%）;近半数患儿有智力发育迟缓表现;87.0%例患儿有运动发育落后表现;75.9%患儿对左旋多巴治疗效果显著。起病年龄与预后、起病年龄与智力发育间均存在明显统计学差异（P<0.05）。2.基因学特点:本研究的14例中共检测到28个TH基因突变位点,其中有19个错义突变、6个无义突变、2个移码突变、1个内含子突变;包括12个不同的TH基因突变位点,突变频率最高的为c.698G>A,其次为c.457C>T;同时发现了 3个新发现的突变位点（c.935-1G>A、c.1505-1506insCCCCCAGGCCGTGC、c.192delG）,既往无文献报道;在全部54例病例中,c.698G>A该位点突变频率最高,占29.6%,其次为 c.457C>T,占 16.7%。3.临床表型与基因型相关性:在全部54例患儿中,c.457C>T该位点与不良预后之间的关系具有统计学意义（P<0.05）。纯合子与杂合子在预后上不存在统计学关系。结论1)儿童TH基因突变的DRD患儿发病年龄多在1岁以内,男女比例相当,多以肌张力低下伴运动发育迟缓起病,起病年龄小于1岁多伴有智力发育迟缓;2)多数患者对左旋多巴治疗反应良好,并且起病年龄大于1岁多预后良好,是预后的保护性因素,起病年龄与开始左旋多巴治疗之间的间隔长短对左旋多巴治疗效果无明显影响;3)突变c.698G>A及c.457C>T可能是中国人TH基因的热点突变;4)突变c.457C>T提示对左旋多巴治疗效果欠佳,是临床预后不良的重要警示信号;5)发现三个新发突:c.935-1G>A、c.1505-1506insCCCCCAGGCCGTGC 及c.192delG,既往无文献报道,根据ACMG指南,均考虑为致病性突变;基因检测对早期识别本病有重要帮助,临床对于以肌张力障碍及智力运动发育迟缓起病的患儿应强调基因检测的重要性。
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