目前,恶性肿瘤的发病人数和其导致的死亡人数每年都在急剧上升,已经成为低收入和中等收入家庭沉重的负担。因此,寻找有效诊断和治疗恶性肿瘤的方法成为迫切的任务,关于肿瘤的发生发展过程的研究也成为了当今的研究热点。整合素通过介导细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间的相互作用,在恶性肿瘤的发生和肿瘤细胞的侵袭转移、伤口愈合以及炎症等病理过程中扮演着非常重要的角色。其中,α_vβ₃是整合素家族中最受关注的成员之一。研究发现,α_vβ₃在多种恶性肿瘤细胞的表面以及新生血管内皮细胞中表达水平较高,在肿瘤血管的生成过程中起到非常关键的作用。因此,整合素α_vβ₃已经成为肿瘤诊断和肿瘤治疗的重要靶点之一。鉴于含RGD序列短肽能够与整合素α_vβ₃快速且特异性结合,经放射性核素标记的含RGD序列短肽作为显影剂或药物载体等,已经广泛应用在肿瘤诊断和肿瘤治疗等相关医学领域。目前,含RGD序列短肽的设计主要有环形、线性两种不同构型,其与整合素α_vβ₃受体的亲和力不同,能够直接影响到抗肿瘤药物的治疗效果。为了揭示含RGD序列配体的构型如何影响其与α_vβ₃受体之间相互作用的机制,本研究利用分子动力学模拟建立环形c（RGDfV）和线性RGDfV各自与整合素α_vβ₃之间相互作用的实验模型,分析两种不同构型的含RGD序列配体与α_vβ₃之间相互作用的结构基础。结果显示,由于线性含RGD序列短肽自身结构比较灵活性,不仅容易与受体周围的残基发生相互作用,而且能形成分子内氢键,致使其与整合素α_vβ₃的结合稳定性明显比环形含RGD配体弱。本研究还发现,相比线性含RGD序列短肽,环形含RGD配体与受体相互作用中的Asp^RGD-MIDAS的静电能要强得多。这也是导致环形含RGD序列短肽与整合素α_vβ₃的结合更稳定的原因之一。在血流流体环境中,整合素α_vβ₃与含RGD序列短肽之间的相互作用是一个力与化学偶联的生物学过程,该过程不仅取决于其分子的化学本质,血流剪应力也起到重要的作用。本研究利用拉伸分子动力学模拟方法,在原子水平上研究拉力是如何调控α_vβ₃受体与含RGD序列配体之间的相互作用。研究发现,在整合素α_vβ₃与含RGD序列配体之间的解离过程中,主要有两个峰值,对应着两对关键的残基,分别是Arg^RGD-Asp²¹⁸和Asp^RGD-MIDAS;相比线性含RGD序列短肽,环形含RGD序列短肽与α_vβ₃的解离发生时断裂力较大,对应的断裂时间也相对较长,表明两者间的结合亲和力更高。而在整合素α_vβ₃与含RGD序列配体之间的结合过程中,相比线性RGD配体,环形RGD配体与整合素受体之间的相互作用能更强,两者间相互作用的关键残基对Asp^RGD-MIDAS也能保持在较近的作用距离内。以上实验说明,环形含RGD序列短肽与整合素α_vβ₃的结合更稳定。相对线形RGD配体,环状构型的含RGD序列短肽更有利于其与整合素α_vβ₃的结合。总之,本研究主要对整合素α_vβ₃与不同构型的含RGD序列短肽之间的相互作用的结构基础以及动力学机制进行研究,在原子层面上揭示含RGD序列短肽的构型如何影响其与整合素α_vβ₃的结合的稳定性以及亲和能力,证实了环化有利于提高配体与整合素α_vβ₃之间相互作用的稳定性和结合强度。研究结果有利于更深层次理解含RGD序列短肽的构型对其靶向识别整合素α_vβ₃的影响,为新型抗肿瘤药物的设计和开发提供有效的指导信息。