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砷（As）是一种自然界中广泛存在的有毒类金属元素,其引起的健康问题受到了广泛关注。砷可通过皮肤、呼吸道和食物等进入人体,其中饮水摄入是人类主要的砷暴露途径。进入人体的砷会对组织器官造成损伤,诱发炎症和组织功能紊乱,引起呼吸系统、消化系统、生殖系统和神经系统等疾病,长期处于砷暴露环境还可能增加患肝癌、肾癌、皮肤癌和肺癌等多种癌症的风险。目前研究认为,砷造成的毒性作用与其引发的机体氧化应激密切相关。本研究以小鼠为实验材料,探讨亚慢性和慢性砷暴露对氧化应激以及脂质代谢的影响,为防治砷造成的健康问题提供实验依据。主要研究内容及结果如下:（1）亚慢性砷暴露对小鼠的毒性效应选取ICR小鼠为实验材料,对照组饮用灭菌蒸馏水,两个砷组分别饮用含砷浓度为5 mg/L和15 mg/L的亚砷酸钠（Na As O2）水溶液,持续染毒56 d。结果发现:与对照组相比,砷组小鼠的每日饮水量、最终体重、肝脏和肾脏组织的脏器系数均无显著性变化;由饮水量计算5 mg/L砷组和15 mg/L砷组小鼠的日均砷摄入量分别为1.02 mg/kg·BW和2.43 mg/kg·BW,组间差异显著;砷组小鼠肝脏、肾脏和小肠组织中过氧化氢（H2O2）和丙二醛（MDA）含量升高,还原型谷胱甘肽（GSH）含量降低,总超氧化物歧化酶（T-SOD）活性降低,且15 mg/L砷组与对照组相比均显著改变;与此同时,砷组小鼠肝脏、肾脏和小肠出现组织结构损伤。这些结果表明,亚慢性砷暴露可导致小鼠肝脏、肾脏和小肠组织的氧化应激和氧化损伤,并表现剂量依赖效应。在小鼠肝脏组织炎性细胞浸润的同时检出炎症相关因子TNF-αm RNA表达增加,提示砷暴露导致的ROS爆发还会引起小鼠肝脏组织的炎症反应。检测血脂水平和肝脏中脂代谢相关基因的表达发现,5 mg/L砷组血脂无异常,15 mg/L砷组血清总胆固醇（T-CHO）显著增高,低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高,高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低;RT-q PCR结果显示,砷组小鼠肝脏中脂质合成基因PPARγ的m RNA表达量升高,脂质分解基因CPT-1A和PPARα的m RNA表达量降低,提示脂质积累与相关基因的表达有关。对肝脏组织中的胰岛素受体后信号转导始动基因（IRS2）和葡萄糖转运蛋白（GLUT2）的表达量进行检测,未发现砷组肝脏中IRS2和GLUT2表达量的显著改变,说明亚慢性砷暴露对糖稳态的影响不明显。（2）慢性砷暴露对小鼠的毒性效应选取C57BL/6小鼠为实验材料,对照组饮用灭菌蒸馏水,两个砷组分别自由饮用含砷浓度为5 mg/L和50 mg/L的Na As O2水溶液,持续染毒150 d。结果发现:与对照组相比,两个砷组小鼠的体重显著下降,肝脏和肾脏的脏器系数无显著性变化;5 mg/L砷组和50 mg/L砷组小鼠的每日饮水量与对照组相比均显著下降,由此计算日均砷摄入量分别为1.42 mg/kg·BW和3.56 mg/kg·BW,组间存在显著差异;砷组小鼠肝脏、肾脏和小肠组织中H2O2和MDA含量升高,SOD和GSH水平下降,且50 mg/L砷组的氧化胁迫指标变化幅度大于5 mg/L砷组;与此同时,两个砷组小鼠肝脏、肾脏和小肠的组织形态结构出现病理性损伤,50 mg/L砷组的损伤更为严重。这些结果说明慢性砷暴露引起了组织的氧化应激和氧化损伤,且具有剂量效应关系。检测小鼠肝脏中脂质水平发现,5 mg/L砷组肝脏中TG含量显著升高,T-CHO无显著改变,而50 mg/L砷组肝脏中T-CHO和TG的含量均显著提高。课题组前期的研究表明,5和50 mg/L砷暴露5和6个月,导致了小鼠葡萄糖稳态受损,机体调节葡萄糖能力下降。结合以上结果说明,慢性砷暴露可引起机体糖脂代谢紊乱。对肝脏中脂代谢基因的表达进行检测,结果显示肝脏中脂质合成基因SREBP-1c和PPARγm RNA表达显著升高,脂质分解基因CPT-1A和PPARαm RNA表达显著降低,说明慢性砷暴露通过影响与脂质合成和氧化分解相关基因的表达引发脂代谢紊乱。结合亚慢性和慢性砷暴露实验结果,我们认为:在不同品系（ICR和C57BL/6）小鼠中,砷暴露均会引起肝脏、肾脏和小肠组织的氧化应激和氧化损伤,延长砷暴露时间和提高砷暴露浓度会显著增强砷的毒性效应,即砷对机体的损伤具有剂量和时间依赖性。另外,ROS的积累还引发了肝脏的炎症反应与糖脂代谢扰动。砷致脂代谢紊乱可能与上调脂质合成基因SREBP-1c、PPARγ和下调脂质分解基因CPT-1A、PPARα有关。对比亚慢性和慢性砷暴露实验中5 mg/L砷组的实验结果,可以发现:在亚慢性实验中,5 mg/L砷组小鼠的饮水量和体重没有显著变化,而慢性砷暴露实验中,5 mg/L砷组小鼠的饮水量和体重显著下降,据此推断,随砷暴露时间的延长,砷摄入使小鼠的消化和吸收功能损伤,机体代谢异常,导致体重下降。此外,亚慢性砷暴露导致了脂代谢紊乱的发生,但葡萄糖稳态未受影响,而慢性砷暴露实验中,糖脂代谢均有异常,据此认为,砷致糖脂代谢紊乱的发生可能有先后顺序,可能脂代谢紊乱发生在前,糖代谢紊乱发生在后。