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光学活性4-氯-3-羟基丁酸乙酯(CHBE)是一种重要的手性合成中间体,在合成具有光学活性的医药方面应用广泛,其中(R)-CHBE是合成L-肉碱、(-)-大内酰亚胺A、(R)-γ-氨基-B-羟基丁酸的关键手性中间体,并能转化为(+)-负霉素,而S-CHBE是合成Slagenins B和C以及HMG-CoA还原酶抑制剂的关键手性中间体,还可以还原为1,4-二氢吡啶型β阻断剂,这使得它的不对称合成具有重要应用价值。其中4-氯乙酰乙酸乙酯是合成它的原料,而研究4-氯-3-羟基丁酸乙酯的不对称合成方法是获得高光学纯度的关键。本文在综合比较大量文献资料的基础上,主要筛选并改进了三种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的不对称合成方法。 以L-酒石酸修饰硼氢化钠为氢化试剂和以L-酒石酸修饰钯炭为催化剂,分别不对称合成了(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯,其比旋光度分别为[α](?)=-8.8°和[α](?)=+1.7°。两种方法合成的4-氯3-羟基丁酸乙酯分别经IR和旋光度测定,证明与预期结果相符,但是对映体选择性较差。 以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料,以面包酵母为手性生物催化剂,选择性合成4-氯-(R)-3-羟基丁酸乙酯,经IR、GC-MS、~1HNMR和旋光度测定表明所得产品的结构与预期的结构一致。分别考察了压榨酵母用量、葡萄糖浓度、底物量、pH值、反应时间以及反应温度等因素对产品对映体过量值的影响。结果表明,随着温度的升高,产物的比旋光度也变高。葡萄糖浓度过低,产物比旋光度小,浓度过大,也会导致产物比旋光度降低。随着底物投入量的增加,产物比旋光度先升高,后下降,在底物投加量为16ml时,产物比旋光度最高。酵母浓度越大,产物比旋光度越高,在面包酵母为300-400g/L的范围内有一个突越,在酵母浓度为400-600g/L时,产物比旋光度变化不大。反应体系以pH5时最为适合,pH值过高或过低都会影响产物的比旋光度。当反应时间超过24h后,所得产物的比旋光度基本相同,反应时间的长短对产物的比旋光度影响较小。4-氯乙酰乙酸乙酯不对称生物还原反应的适宜条件为:高活性干酵母600g/L、葡萄糖20g/L、反应温度34℃、底物加量16ml/L、反应时间48h、pH为5,产品的比旋光度为[α](?)