核苷类药物具有抗肿瘤和抗病毒等作用,广泛应用于临床治疗,吉西他滨等双氟取代类药物是核苷类药物中重要的组成部分。2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-磷酸酯(F,F-AP)是生物法合成吉西他滨等双氟核苷类药物的重要中间体,本课题以2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(F,F-BzA)为原料,研究通过磷酸化和脱苯甲酰基化反应过程合成F,F-AP。主要研究内容如下:以磷酸作为磷酸化试剂,合成了 F,F-AP。实验确定了溶剂和高效液相色谱检测条件。HPLC检测条件为:C18烷基硅烷键合反相柱;流动相为5‰醋酸:乙腈=40:60(v/v);流速0.5 ml/min;色谱柱柱温35℃;紫外检测器波长230 nm;保留时间10 min。实验考察了反应温度等对反应的影响。实验结果表明:当反应温度80℃,反应时间3 h,溶剂乙腈用量为15 ml,投料量比为n(F,F-AP):n(H3PO4)=3:1,转化率达到14.2%。以磷酸和五氧化二磷制备的一种非均相磷酸化剂作为磷酸化试剂,通过磷酸化反应和脱苯甲酰基化反应合成了 F,F-AP。实验考察了反应温度等对反应转化率的影响。结果表明:投料比 n(F,F-BzA):n(H3PO4):n(P2O5)=1:3.62:5.67,反应温度 70℃,反应时间3 h,F,F-BzA的投料量为2.1 mmol,转化率为27.6%。以五氧化二磷为磷酸化试剂,四氯化碳和乙腈为复合溶剂,合成了 F,F-AP。单因素实验考察了五氧化二磷与四氯化碳乙腈溶液的液质比等对反应转化率的影响。通过正交实验优化的反应条件为:n(核糖):n(磷酸化剂)=1:0.75,磷酸化反应温度为55℃,磷酸化反应时间2.5 h,水解反应水量为总物料量的4.5%,转化率达到60.4%。实验探讨了脱苯甲酰基化过程的主要影响因素,实验结果表明:磷酸化产物用量为2.8 mmol,甲醇-四氢咲喃的用量为9 ml,Ⅰ阶段氨水用量为6 ml,反应时间2 h,Ⅱ阶段氨水用量为12 ml,反应时间为9 h。产率可达81.3%。用红外光谱分别对磷酸化产物和脱苯甲酰基产物进行了表征,证明了磷酸化反应和脱苯甲酰基化反应的发生。以2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖为原料,合成2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-1-磷酸酯的方法目前未见报道。本课题的研究可以为双氟核苷类药用中间体的合成提供重要参考。