【摘 要】
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研究目的:口腔鳞癌是世界上第六常见的恶性肿瘤,发病率和死亡率居高不下,肿瘤转移是导致患者生存率较低的关键因素之一,探讨肿瘤转移的分子机制至关重要。染色质重塑酶Brg1在肿瘤增殖、侵袭转移中发挥重要作用,有研究表明口腔鳞癌肿瘤组织中Brg1 mRNA高表达,Brg1的表达水平和功能可能受转录后修饰调控所影响,但缺乏具体研究。本研究拟从转录后修饰调控的角度研究Brg1在口腔鳞癌中的表达及功能,并探讨B
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研究目的:口腔鳞癌是世界上第六常见的恶性肿瘤,发病率和死亡率居高不下,肿瘤转移是导致患者生存率较低的关键因素之一,探讨肿瘤转移的分子机制至关重要。染色质重塑酶Brg1在肿瘤增殖、侵袭转移中发挥重要作用,有研究表明口腔鳞癌肿瘤组织中Brg1 mRNA高表达,Brg1的表达水平和功能可能受转录后修饰调控所影响,但缺乏具体研究。本研究拟从转录后修饰调控的角度研究Brg1在口腔鳞癌中的表达及功能,并探讨Brg1参与口腔鳞癌细胞中趋化因子CCL2诱导性表达的分子机制,以期进一步阐明Brg1在口腔鳞癌的发生发展中的作用,为临床口腔鳞癌的早期诊断、治疗及预后提供新的思路。研究方法:IHC检测口腔鳞癌组织芯片中Brg1的表达;RT-qPCR检测各口腔鳞癌细胞中Brg1及miR-199a-5p的表达;细胞划痕实验、迁移及侵袭实验检测Brg1、miR-199a-5p及CCL2对口腔鳞癌细胞侵袭迁移能力的影响;WB与Luc实验验证miR-199a-5p靶向作用于Brg1;RT-qPCR与ELISA或WB检测TNFα刺激对口腔鳞癌细胞CCL2与Brg1表达的影响;ChIPs检测TNFα诱导下CCL2启动子区组蛋白乙酰化、Brg1及转录因子NF-κB/p65的结合水平;re-ChIPs检测敲减Brg1对CCL2启动子区组蛋白乙酰化水平及p65结合的影响。结果:一、Brg1在口腔鳞癌中的表达与功能及其分子机制研究:1.Brg1在口腔鳞癌中高表达2.Brg1促进人口腔鳞癌细胞侵袭迁移3.miR-199a-5p 靶向作用于 Brg14.miR-199a-5p通过下调Brg1抑制人口腔鳞癌细胞侵袭迁移二、Brg1参与口腔鳞癌细胞中趋化因子CCL2诱导性表达的分子机制研究:1.CCL2促进人口腔鳞癌细胞迁移2.TNFα呈浓度和时间效应诱导人口腔鳞癌细胞表达CCL23.TNFα促进Brg1向CCL2基因启动子募集4.过表达Brg1促进TNFα诱导的CCL2的转录激活,敲减Brg1抑制TNFα诱导的CCL2的转录激活5.组蛋白乙酰化和转录因子NF-κB/p65参与TNFα诱导CCL2表达6.Brg1通过影响CCL2启动子区组蛋白乙酰化和NF-κB/p65的结合水平来调控TNFα诱导CCL2表达7.CCL2启动子对NF-κB/p65的招募依赖于组蛋白乙酰化结论:1.在口腔鳞癌细胞中,miR-199a-5p低表达,上调Brg1,促进细胞侵袭迁移。2.TNFα诱导下,Brg1与CCL2启动子区结合增加,使得CCL2启动子区组蛋白H3和H4乙酰化水平上升,促进对转录因子NF-κB/p65的招募,进而活化CCL2转录。
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