炎症是阿尔茨海默氏病、帕金森氏综合征等神经系统退行性疾病的重要病理特征之一。在疾病发展的过程中，慢性炎症作为病理环境因素之一参与调控神经系统功能(包括神经元、神经干和神经胶质细胞等)[1]。我们的前期研究表明，促炎分子S100A9与Aβ淀粉样蛋白的相互作用形成无毒性的大体积聚集物，从而中和游离S100A9分子对神经元的毒性，起到保护神经元的作用[2]。本项目着重研究在神经系统退行性疾病发展早期，游离S100A9对神经干细胞的调控作用。由于神经干细胞(NSCs)是具有自我更新能力及多向分化潜能的细胞，对维护神经系统稳态起重要作用，针对病理条件下S100A9等促炎分子对神经干细胞增殖、发育等行为调控机制的研究对于明确神经退行性疾病的致病机理具有重要意义，也可以为神经干细胞移植治疗的临床应用提供理论和实验依据。
　　为系统研究S100A9在AD发病过程中对神经干细胞的调控机制，本项目选择可以在脑部产生典型病理特征-老年斑块的APP/PS1AD模型小鼠作为实验动物模型，系统分析APP/PS1模型小鼠4、6、8月龄海马区S100A9的表达量及标记神经发生中的DCX阳性神经祖细胞数变化。研究发现，S100A9在APP/PS1小鼠海马区随疾病的表达相对于对照实验样本有显著提高，并与DCX阳性细胞共定位。我们推断，S100A9可能促进神经干细胞分化，并引起分化早期的神经祖细胞死亡。进一步，我们利用活细胞显微成像系统，实时观测S100A9对神经干细胞增殖、分化及成球能力的影响，并以Dcx，Hes5和nestin的表达作为标记评估S100A9对NSCs分化和干性的调控作用。研究发现，低剂量S100A9可以抑制神经干细胞成球能力，促进细胞分化，并且在干细胞分化后引起神经祖细胞毒性。高剂量S100A9则可以直接引起神经干细胞和神经元死亡。以上结果表明，在AD发展早期，S100A9可能首先引入神经干细胞分化，对神经损伤起到修复作用。通过与?淀粉样蛋白沉淀相互作用，过量的S100A9被有效中和，从而有效避免产生神经毒性。以往研究表明，血小板源性生长因子PDGF-AA可以促进细胞迁移存活的能力。我们发现在生物微环境中加入PDGF-AA可以有效降低S100A9对神经干细胞分化的调节作用。该研究结果不仅可以帮助我们了解促炎分子对神经退行性疾病发展的调控机制，而且为阻断促炎分子S100A9的毒性作用以提高NSCs移植疗法的疗效的临床研究提供了理论基础。