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目的：探讨接受靶向治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者循环肿瘤DNA检测在预后、病情监测中的作用,探索循环肿瘤DNA克隆动态变化与疗效的相关性。方法：选择临床试验BLTN-1b中18例签署了知情同意的HER2表达阳性晚期乳腺癌患者,患者均接受不可逆EGFR/HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂的单药治疗,直至患者疾病进展、毒性不可耐受、患者撤回知情或研究者判断必须终止用药。给药前和每2个给药周期(56±3天,28天为1周期)采血,给药第1、28天进行密集时间点采血,采用实体瘤疗效评价标准RECIST1.1以影像学检查评价疗效。采集血样分离血浆,应用杂交捕获高通量测序检测血浆循环肿瘤的单核苷酸变异、小片段插入和缺失、拷贝数变异,应用统计学软件SPSS22.0进行Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验,探讨循环肿瘤DNA与患者无进展生存之间的关系。应用Excel软件绘制散点图,分析定期随访检测循环肿瘤DNA与评估疾病进展之间的关系。采用循环肿瘤DNA亚克隆分析方法PyClone进行突变簇聚类,探索治疗反应不同的患者用药后循环肿瘤DNA在克隆层面的动态变化。结果：将基因突变和拷贝数变异个数相加作为变异数,以变异数>5和≤5为分界,基线变异数＞5的患者平均PFS为17.3周,中位PFS为8周,基线变异数≤5的患者平均PFS为50.7周,中位PFS为31.6周,随访期间总变异数>5的患者平均PFS为20.4周,中位PFS为15.7周,总变异数≤5的患者平均PFS为73.9周,中位PFS为77.7周。分别对基线变异和总变异有差异的两组进行生存分析,结果生存曲线均有显著性差异(p=0.037和p=0.023),变异数>5的患者PFS更短。6例首次疗效评估即为PD的早期进展患者中,5例患者ctDNA突变频率变化趋势与疾病进展情况相符,6例随访6个周期后出现疾病进展的晚期进展组患者,ctDNA突变频率变化趋势均与病情进展相符,其中3例ctDNA连续监测较临床提前8周发现疾病进展。早期进展和晚期进展患者用药后数小时内ctDNA有所上升,ctDNA突变簇敏感实时地反映了用药后肿瘤细胞的死亡,ctDNA以小时为单位的动态变化很不稳定,每种突变和每个亚克隆群的变化复杂。结论：1.接受靶向治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者血浆循环肿瘤DNA基线变异个数和总变异个数与患者无进展生存相关,变异个数超过5的患者无进展生存更短。2.循环肿瘤DNA定期监测能够反映接受靶向治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者病情变化,有较临床提前发现病情进展的潜能3.接受靶向治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者血浆循环肿瘤DNA在给药后短时间内即出现上升