镉（Cadmium）因为在日常生活中的多样用途,成为了最容易被接触到的有毒重金属之一,同时也是一种广泛存在的环境污染物。食物、香烟烟雾和从事与镉相关产业工作是镉暴露的主要来源。长期镉暴露会对人体各器官产生不良影响,随着镉蓄积程度的加深,会导致肝病、肾病、骨质疏松等症状,严重的甚至会引发癌症。1.为了研究长期镉暴露引起肾脏疾病的机制,本实验建立了不同剂量氯化镉暴露28天的C57BL/6雄性小鼠模型,并检测小鼠肾脏凋亡和损伤标记蛋白以及炎症因子的表达情况。结果显示,长期镉暴露会导致小鼠肾脏组织形态发生恶性变化,引起小鼠肾脏肾损伤分子-1（Kidney Injury Molecule-1,KIM-1）表达水平上升和凋亡标记蛋白表达增多,而且会引起小鼠肾脏炎症反应。镉暴露也会引起小鼠肾脏组织中趋化因子单核细胞趋化蛋白（Monocyte Chemoattractant Protein-1,MCP-1）表达升高,T细胞浸润增多。2.肾小管上皮细胞损伤是导致肾脏损伤的主要原因。为了探究镉诱导肾小管细胞的毒性作用,我们采用不同剂量镉处理小鼠肾小管上皮细胞（mRTEC）进行实验。结果表明镉会抑制肾小管上皮细胞活力、引起细胞炎症、诱导细胞凋亡和损伤,诱导趋化因子MCP-1表达增多。mRTEC细胞与C57BL/6雄性小鼠原代脾脏T细胞共培养体系的实验表明,在共培养体系中,镉暴露会诱导T细胞迁移。3.趋化因子对T细胞有调控作用。为了验证这种调控是否参与镉暴露引发的肾脏损伤,我们在建立的T细胞与mRTEC细胞共培养体系中分析MCP-1的来源及其对肾小管细胞凋亡、损伤和炎症反应的影响。结果显示共培养体系中,镉暴露诱导肾小管上皮细胞中MCP-1的表达和分泌,增加T细胞炎症因子的表达和分泌,促进肾小管上皮细胞炎症因子的表达,加重肾小管细胞凋亡和损伤。对内质网钙离子通道进行干预的研究表明,镉暴露可能通过内质网钙离子释放通道诱导MCP-1蛋白水平升高。4.本实验室的前期研究表明,镉通过调控自噬影响T细胞的炎症反应。本研究中,镉暴露会导致C57BL/6雄性小鼠肾脏组织中自噬标记蛋白p62累积,表明自噬流被抑制。为进一步探索T细胞自噬在镉暴露引发肾脏损伤中的作用,对CD4+T细胞特异性敲除自噬基因ATG5的小鼠进行镉暴露实验。实验结果显示,长期镉暴露的ATG5敲除小鼠中CD4+T细胞浸润增多,MCP-1蛋白含量明显上调,KIM-1蛋白明显增多,凋亡细胞增多。表明CD4+T细胞的ATG5基因敲除后,镉引起肾脏组织凋亡和损伤的作用加剧。综上所述,长期镉暴露会引发小鼠肾脏组织的炎症、凋亡和损伤,促进MCP-1的表达,促使CD4+T细胞浸润增加。镉会引发小鼠肾小管上皮细胞毒性,引起细胞凋亡和损伤,并呈剂量依赖性增多。镉能诱导肾小管细胞表达和分泌MCP-1,诱导T细胞的浸润,加剧肾小管细胞的凋亡和损伤。CD4+T细胞自噬缺失会加剧镉诱导的肾脏损伤。