组蛋白去乙酰化酶(HDAC)能通过脱去乙酰化组蛋白和非组蛋白底物的乙酰基而使转录受到抑制，在肿瘤的发生发展中扮演着相当重要的角色。其中，Ⅰ类HDAC在实体瘤和血瘤患者体内都过度表达，而在人体内皮细胞和正常器官内正常表达。因而，选择性靶向Ⅰ类HDAC是当今癌症化疗的一个重要研究领域。　　 虽然目前对HDAC抑制剂研究得很多，但是Ⅰ类选择性HDAC抑制剂却发现得很少。选择性HDAC抑制剂不仅相比广谱HDAC抑制剂对化疗更有效，同时还可以作为研究各种酶亚型生物功能的一种工具。化合物2-9是本课题组最近通过点击化学发现的一个HDAC1抑制剂，它能够很好地结合HDAC1。通过它与HDAC1的分子对接模型我们发现分子中的三氮唑环可能对HDAC抑制剂的亚型选择性起着重要的作用。我们设想通过骨架迁跃策略和生物电子等排体原理用不同的杂环取代三氮唑环会增加对HDAC1的选择性。　　 我们以化合物2-9作为先导化合物，对其进行了进一步结构修饰，通过改变表面识别区域和疏水性连接基团，共设计合成了37个小分子。其中用1，3-二取代的吡唑环代替三氮唑环得到的化合物3-4对HDAC1的酶活性(IC50=0.064μM)、选择性及对一系列癌症细胞系的体外抑癌活性皆优于阳性对照药SAHA(IC50=0.131μM)，因此我们可以化合物3-4的分子骨架为基础，进一步探索选择性HDAC抑制剂的构效关系。