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Wnt信号在胚胎发育过程中发挥着关键的作用。根据细胞内信号传递的方式,人们将Wnt信号途径分为Wnt/β-catenin信号途径、Wnt/Ca2+信号途径和Wnt/JNK信号途径。其中,Wnt/β-catenin信号也被称为经典(canonical)Wnt信号,它通过稳定细胞质中的β-catenin从而使得β-catenin积累、入核并激活TCF家族转录因子的转录活性,开放特定下游靶基因。Dishevelled蛋白被认为是介导Wnt信号由细胞膜传递到胞浆内的一个重要的信号转导分子,也是众多Wm蛋白通过膜上受体分支到上述多个途径的关键分叉点。最近也有报道表明Dishevelled蛋白的入核也是Wnt/β-catenin信号途径所需要的,然而其作用机制还不清楚。
本论文工作发现了细胞核中的Dishevlled通过与c-Jun和β-catenin两个蛋白质相互作用参与到TCF家族转录因子形成的转录复合物中,是经典Wnt信号调节靶基因转录的关键步骤之一。主要发现包括:
(1)Dishevelled在细胞核中通过其分子上的两个不同区域分别与c-Jun和β-catenin相互作用,并通过这两个相互作用与TCF家族转录因子形成一个稳定的转录复合物,打断其中任何一个相互作用都会抑制Wnt/β-catenin信号途径下游基因的转录。
(2)Dishevlled和c-Jun在Wnt信号的刺激下结合到下游靶基因的转录起始区,并且促进了β-catenin与TCF家族转录因子在转录起始区上的结合。
(3)c-Jun在Wnt/β-catenin信号途径中作为Dishevelled和TCF家族转录因子之间的接头蛋白介导Wnt信号的转导。
综合以上结果,本论文提出了Dishevelled蛋白在细胞核中介导Wnt信号转导的作用机制,并阐明了c-Jun在经典Wnt信号途径中的功能及其机制。