论文部分内容阅读
目的：
直肠神经内分泌肿瘤（NEN，neuroendocrine neoplasm）是一种少见病，具有潜在的恶性，早期治疗效果较好。直肠NEN生长缓慢，直径通常小于1cm，直径2cm以上的罕见。文献报道直肠NEN的直径越大，其恶性程度越高，转移和复发的风险可能越高。但关于直肠NEN的直径大小与病理分级的关系，目前尚未完全阐明。直肠NEN多为惰性肿瘤，常位于粘膜下层，很少侵犯到固有肌层。普通肠镜可以评估直肠NEN形态和直径大小，但无法判断肿瘤的来源层次。超声内镜可以根据直肠壁各层的回声差异和直肠NEN的回声特点评估肿瘤的来源层次及浸润情况，从而指导内镜下治疗。但是目前对于直径≤15mm的直肠NEN进行内镜下治疗前是否需要行超声内镜检查存在争议。直肠NEN常见的治疗方式有内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)、内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)和外科手术切除。由于ESD同时具备了安全性、有效性和低创伤性，因此在临床上广泛运用于该肿瘤的治疗。但是当直肠NEN的直径大于2cm时，内镜下治疗的操作难度大且难以完整切除，所以仍然主张进行手术切除。而对于直径在10-15mm之间的直肠NEN，采用ESD治疗的价值如何，目前尚无相关报道。本研究的目的：(1)评估直肠NEN的直径与病理分级间的关系；（2）评估直径≤15mm的直肠NEN进行内镜下治疗前行超声内镜检查的价值；（3）评估直径在10-15mm之间的直肠NEN采用ESD治疗的价值。
方法：
收集2014年1月至2019年12月于我院消化内镜中心经病理诊断确诊为直肠NEN的患者，其中排除合并直肠癌、直肠腺瘤及其它胃肠道肿瘤的患者。回顾性分析患者的临床资料、直肠NEN普通肠镜下特点、超声内镜下特点、病理和免疫组化结果。翻阅就诊资料，通过电话随访患者术后并发症、复查及复发等详细情况，并进行记录。通过病理及免疫组化的结果对直肠NEN进行病理分级，采用单因素方差分析比较不同病理分级间肿瘤直径的差异。根据患者ESD治疗前是否行超声内镜检查将其分为超声指导组和非超声指导组，并采用Mann-WhitneyU检验比较两组间肿瘤直径大小的差异，采用X2检验或Fisher精确检验比较两组间肿瘤的完整切除率、脉管浸润、术中出血、穿孔、迟发性出血和复发情况。根据直肠NEN的直径大小将患者分为直径＜10mm治疗组和10mm≤直径≤15mm治疗组，采用X2检验或Fisher精确检验比较两组间肿瘤的完整切除率、脉管浸润、术中出血、穿孔、迟发性出血和复发情况。
结果：
1.共收集到确诊病例105例，其中男性71例，女性34例。患者平均发病年龄为48.21±12.00岁（18-79岁），发病年龄中位数为49岁，以40-49岁年龄段发病率最高。患者最常见就诊原因为常规体检（n=47，44.7%），其他就诊症状有腹部不适（n=28，26.7%）、大便异常（n=26，24.7%）、其他(n=4，3.8%)，没有类癌综合征患者。
2.105例患者中，3例为多发病变（2例3个病变，1例4个病变），共计病变112处。所有病变距肛门距离在3-15cm之间，平均距肛门距离为5.67±2.23cm。其中位于低位直肠有36例（32.1%），中位直肠有72例（64.3%），高位直肠4例（3.6%）。肿瘤最大直径为30mm，最小直径为2mm，平均直径为7.49±4.05mm。在普通肠镜下，59例病变（52.6%）呈（椭）圆形，37病变例呈广基隆起（33%）、6例（5.3%）病变不规则。绝大部分病变粘膜颜色与正常粘膜接近，颜色多发黄，部分亦可呈灰白色。
3.共有41例患者接受超声内镜检查，共记44处病变。其中41个病变（93.1%）呈低回声，3个（6.8%）呈中低回声。31个（70.4%）病变回声均匀，13个（29.5%）回声欠均匀。共有9个（20.4%）病变位于粘膜肌层，22个（50.0%）病变位于粘膜下层，13个（29.5%）病变同时位于粘膜肌层和粘膜下层，没有肿瘤位于固有肌层和浆膜层。共有35个肿瘤边界明显，9个病变边界欠清晰。41例接受超声内镜检查者均未发现局部淋巴结及远处转移。
4.共有51个病变得到病理分级，其中G1级41个（80.3%），G2级9个（17.6%），G3级1个（1.9%）。免疫组化结果显示:Ki67、CD56、CgA、SYN、CK(AE1/AE3)、CK8/18、SSTR2、NSE的阳性率分别为100%（51/51）、80.3%（41/51）、45.1%（23/51）、96.1%（49/51）、100%（35/35）、100%（29/29）、100%（15/15）、60%（6/10）。
5.105例患者中有6例仅行活检而未治疗，2例行外科治疗，97例接受内镜下治疗，其中行EMR治疗者6例，其中2例未能整体切除。行ESD治疗者共有91例（98个病变），全部病变均被整体切除。接受ESD治疗的98个病变中有21个垂直切缘阳性，4个水平切缘阳性，均无脉管浸润。所有患者ESD治疗过程中，没有出现出血、穿孔等并发症。91例接受ESD治疗的患者共随访到72例（失联19例，其中2例死于其他疾病），随访时间从3个月到5年不等。共有3例出现术后迟发性出血，其中2例经保守治疗痊愈，1例发生反复便血，持续近1个月，最终经内镜下止血联合内科治疗痊愈。仅有33例术后复查肠镜，余随访患者均未发现相关症状及复发情况。
6.不同病理分级病变间的直径大小存在差异，且差异具有统计学意义(F=24.12,P＜0.05)。G1级与G2级间的直径大小具有统计学差异(7.03±3.61mm vs.9.99±2.07mm,T=-3.22,P＜0.05)。直肠NEN的直径大小与病理分级间具有一定的相关性(kendall’s tau-b=0.41,P＜0.05)。
7.超声指导组（35例，38个病变）和非超声指导组（56例，60个病变）中，Mann-Whitney U检验结果显示两组间肿瘤直径大小的差异无统计学意义(6.97±3.08mm vs.7.37±3.20mm,U=1060,P=0.55)。X2检验或Fisher精确检验结果显示两组间肿瘤的垂直切缘阳性率、水平切缘阳性率和迟发性出血率均无统计学差异（P均＞0.05）。超声指导组与非超声指导组的所有患者均未发生脉管浸润及复发。
8.直径＜10mm治疗组（68例，75个病变，直径为5.76±1.56mm）和10mm≤直径≤15mm治疗组（23例，23个病变,11.95±2.20mm）中，?X2检验或Fisher精确检验结果显示两组之间的垂直切缘阳性率、水平切缘阳性率和迟发性出血率均无统计学差异（P均＞0.05）。直径＜10mm治疗组与直径10mm≤直径≤15mm治疗组的所有患者均未发生脉管浸润及复发。
结论：
1.直肠NEN的直径大小与病理分级具有一定的相关性，即直肠NEN直径越大，病理分级可能越高。
2.对于直径≤15mm的直肠NEN，无论术前是否有超声内镜检查，ESD都是一种安全和有效的治疗方法。
3.ESD对于直径为10-15mm的直肠NEN的治疗同样具有安全性和有效性。
4.免疫组化指标中除了Ki67、CgA和SYN，CK(AE1/AE3)、CK8/18和SSTR2阳性也提示直肠神经内分泌可能。
直肠神经内分泌肿瘤（NEN，neuroendocrine neoplasm）是一种少见病，具有潜在的恶性，早期治疗效果较好。直肠NEN生长缓慢，直径通常小于1cm，直径2cm以上的罕见。文献报道直肠NEN的直径越大，其恶性程度越高，转移和复发的风险可能越高。但关于直肠NEN的直径大小与病理分级的关系，目前尚未完全阐明。直肠NEN多为惰性肿瘤，常位于粘膜下层，很少侵犯到固有肌层。普通肠镜可以评估直肠NEN形态和直径大小，但无法判断肿瘤的来源层次。超声内镜可以根据直肠壁各层的回声差异和直肠NEN的回声特点评估肿瘤的来源层次及浸润情况，从而指导内镜下治疗。但是目前对于直径≤15mm的直肠NEN进行内镜下治疗前是否需要行超声内镜检查存在争议。直肠NEN常见的治疗方式有内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)、内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)和外科手术切除。由于ESD同时具备了安全性、有效性和低创伤性，因此在临床上广泛运用于该肿瘤的治疗。但是当直肠NEN的直径大于2cm时，内镜下治疗的操作难度大且难以完整切除，所以仍然主张进行手术切除。而对于直径在10-15mm之间的直肠NEN，采用ESD治疗的价值如何，目前尚无相关报道。本研究的目的：(1)评估直肠NEN的直径与病理分级间的关系；（2）评估直径≤15mm的直肠NEN进行内镜下治疗前行超声内镜检查的价值；（3）评估直径在10-15mm之间的直肠NEN采用ESD治疗的价值。
方法：
收集2014年1月至2019年12月于我院消化内镜中心经病理诊断确诊为直肠NEN的患者，其中排除合并直肠癌、直肠腺瘤及其它胃肠道肿瘤的患者。回顾性分析患者的临床资料、直肠NEN普通肠镜下特点、超声内镜下特点、病理和免疫组化结果。翻阅就诊资料，通过电话随访患者术后并发症、复查及复发等详细情况，并进行记录。通过病理及免疫组化的结果对直肠NEN进行病理分级，采用单因素方差分析比较不同病理分级间肿瘤直径的差异。根据患者ESD治疗前是否行超声内镜检查将其分为超声指导组和非超声指导组，并采用Mann-WhitneyU检验比较两组间肿瘤直径大小的差异，采用X2检验或Fisher精确检验比较两组间肿瘤的完整切除率、脉管浸润、术中出血、穿孔、迟发性出血和复发情况。根据直肠NEN的直径大小将患者分为直径＜10mm治疗组和10mm≤直径≤15mm治疗组，采用X2检验或Fisher精确检验比较两组间肿瘤的完整切除率、脉管浸润、术中出血、穿孔、迟发性出血和复发情况。
结果：
1.共收集到确诊病例105例，其中男性71例，女性34例。患者平均发病年龄为48.21±12.00岁（18-79岁），发病年龄中位数为49岁，以40-49岁年龄段发病率最高。患者最常见就诊原因为常规体检（n=47，44.7%），其他就诊症状有腹部不适（n=28，26.7%）、大便异常（n=26，24.7%）、其他(n=4，3.8%)，没有类癌综合征患者。
2.105例患者中，3例为多发病变（2例3个病变，1例4个病变），共计病变112处。所有病变距肛门距离在3-15cm之间，平均距肛门距离为5.67±2.23cm。其中位于低位直肠有36例（32.1%），中位直肠有72例（64.3%），高位直肠4例（3.6%）。肿瘤最大直径为30mm，最小直径为2mm，平均直径为7.49±4.05mm。在普通肠镜下，59例病变（52.6%）呈（椭）圆形，37病变例呈广基隆起（33%）、6例（5.3%）病变不规则。绝大部分病变粘膜颜色与正常粘膜接近，颜色多发黄，部分亦可呈灰白色。
3.共有41例患者接受超声内镜检查，共记44处病变。其中41个病变（93.1%）呈低回声，3个（6.8%）呈中低回声。31个（70.4%）病变回声均匀，13个（29.5%）回声欠均匀。共有9个（20.4%）病变位于粘膜肌层，22个（50.0%）病变位于粘膜下层，13个（29.5%）病变同时位于粘膜肌层和粘膜下层，没有肿瘤位于固有肌层和浆膜层。共有35个肿瘤边界明显，9个病变边界欠清晰。41例接受超声内镜检查者均未发现局部淋巴结及远处转移。
4.共有51个病变得到病理分级，其中G1级41个（80.3%），G2级9个（17.6%），G3级1个（1.9%）。免疫组化结果显示:Ki67、CD56、CgA、SYN、CK(AE1/AE3)、CK8/18、SSTR2、NSE的阳性率分别为100%（51/51）、80.3%（41/51）、45.1%（23/51）、96.1%（49/51）、100%（35/35）、100%（29/29）、100%（15/15）、60%（6/10）。
5.105例患者中有6例仅行活检而未治疗，2例行外科治疗，97例接受内镜下治疗，其中行EMR治疗者6例，其中2例未能整体切除。行ESD治疗者共有91例（98个病变），全部病变均被整体切除。接受ESD治疗的98个病变中有21个垂直切缘阳性，4个水平切缘阳性，均无脉管浸润。所有患者ESD治疗过程中，没有出现出血、穿孔等并发症。91例接受ESD治疗的患者共随访到72例（失联19例，其中2例死于其他疾病），随访时间从3个月到5年不等。共有3例出现术后迟发性出血，其中2例经保守治疗痊愈，1例发生反复便血，持续近1个月，最终经内镜下止血联合内科治疗痊愈。仅有33例术后复查肠镜，余随访患者均未发现相关症状及复发情况。
6.不同病理分级病变间的直径大小存在差异，且差异具有统计学意义(F=24.12,P＜0.05)。G1级与G2级间的直径大小具有统计学差异(7.03±3.61mm vs.9.99±2.07mm,T=-3.22,P＜0.05)。直肠NEN的直径大小与病理分级间具有一定的相关性(kendall’s tau-b=0.41,P＜0.05)。
7.超声指导组（35例，38个病变）和非超声指导组（56例，60个病变）中，Mann-Whitney U检验结果显示两组间肿瘤直径大小的差异无统计学意义(6.97±3.08mm vs.7.37±3.20mm,U=1060,P=0.55)。X2检验或Fisher精确检验结果显示两组间肿瘤的垂直切缘阳性率、水平切缘阳性率和迟发性出血率均无统计学差异（P均＞0.05）。超声指导组与非超声指导组的所有患者均未发生脉管浸润及复发。
8.直径＜10mm治疗组（68例，75个病变，直径为5.76±1.56mm）和10mm≤直径≤15mm治疗组（23例，23个病变,11.95±2.20mm）中，?X2检验或Fisher精确检验结果显示两组之间的垂直切缘阳性率、水平切缘阳性率和迟发性出血率均无统计学差异（P均＞0.05）。直径＜10mm治疗组与直径10mm≤直径≤15mm治疗组的所有患者均未发生脉管浸润及复发。
结论：
1.直肠NEN的直径大小与病理分级具有一定的相关性，即直肠NEN直径越大，病理分级可能越高。
2.对于直径≤15mm的直肠NEN，无论术前是否有超声内镜检查，ESD都是一种安全和有效的治疗方法。
3.ESD对于直径为10-15mm的直肠NEN的治疗同样具有安全性和有效性。
4.免疫组化指标中除了Ki67、CgA和SYN，CK(AE1/AE3)、CK8/18和SSTR2阳性也提示直肠神经内分泌可能。