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T淋巴细胞是适应性免疫反应必需的组成部分。T细胞的发育从骨髓前体细胞迁移至胸腺开始。这些前体细胞在胸腺中增殖,并通过重新编码T细胞抗原受体亚基的基因,赋予T细胞独特的抗原特异性。因此,分析T细胞在胸腺中的发育对了解T细胞在免疫应答中的功能十分必要。雷帕霉素靶蛋白mTOR(Mechanistic target of rapamycin)是一个进化保守的丝氨酸-苏氨酸激酶,它可以感知环境中以及细胞内的营养、能量状态来调节细胞的各种功能,如生长、增殖、发育等。雷帕霉素靶蛋白在体内功能的发挥主要通过两个复合体mTORC1和mTORC2来实现。其中,mTORC1主要调节蛋白合成,而mTORC2通过磷酸化Akt等AGC激酶来调节细胞代谢、存活等。应激活化蛋白激酶结合蛋白1(stressactivated protein kinase interacting protein 1,Sin1)是mTORC2不可或缺的组成部分。尽管Sin1在T细胞激活和分化过程中的功能已经有很多报道,它在T细胞发育过程中的作用尚不明确。本研究发现全身性诱导敲除Sin1基因小鼠的胸腺变小,胸腺细胞及外周淋巴细胞数量减少;小鼠骨髓移植模型阐明Sin1基因缺失导致胸腺T细胞发育在DN3阶段停滞。通过Lck-Cre、CD4-Cre的转基因小鼠研究不同时期Sin1基因敲除对T细胞发育的影响。研究发现在Lck-Cre介导的Sin1基因敲除小鼠中,胸腺细胞数目变少,胸腺细胞的发育同样停滞在DN3阶段;而CD4-Cre介导的Sin1基因敲除小鼠胸腺细胞发育没有明显缺陷,说明Sin1在胸腺T细胞早期发育发挥关键作用。进一步研究发现,Sin1基因敲除影响了mTORC2信号通路,从而降低了胸腺DN3细胞增殖能力;转录组RNA测序显示Sin1基因敲除降低了糖酵解限速酶PKM2的表达及其相关的核苷酸合成;小分子激动剂实验阐明Sin1/mTORC2调控PPAR-γ活性决定PKM2的表达,从而调节糖酵解,控制胸腺T细胞早期发育。综上所述,本研究发现Sin1/mTORC2可以维持胸腺T细胞增殖,调节胸腺T细胞糖酵解,控制胸腺T细胞早期发育。本研究对mTORC2的新功能研究拓宽了思路,为临床治疗T细胞减少症以及T细胞淋巴瘤提供了新的策略以及潜在靶点。