抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者淋巴细胞增殖功能和特异性T细胞免疫反应的影响

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目的:(1)检测未抗病毒治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者的非特异性T细胞增殖功能和HBV抗原特异性T细胞反应,评估其T细胞免疫功能;(2)检测经抗病毒治疗CHB患者的非特异性T细胞增殖功能和HBV抗原特异性T细胞反应,分析抗病毒治疗对患者非特异性和特异性T细胞免疫功能的影响;(3)分析CHB患者的非特异性T细胞增殖功能和HBV抗原特异性T细胞功能与肝功和病毒学指标的相关性,探索T细胞功能与病毒血症动力学之间的关系。方法:(1)收集2012年1月至2012年5月就诊于北京佑安医院的CHB患者37例(未经抗病毒治疗者17例,即未治疗组;经抗病毒治疗者20例,即治疗组)和成功接种乙肝疫苗的健康人为对照组10例,分离其PBMC用以分析CHB患者非特异性T细胞增殖功能和抗病毒治疗对这一功能的影响。(2)收集2012年6月至2012年12月就诊于北京佑安医院的HBV感染者83例,分离其PBMC,检测HBV特异性T细胞反应,分析抗病毒治疗对这一功能的影响。83例HBV感染者中,未经抗病毒治疗CHB患者23例(未治疗组),抗病毒治疗CHB患者47例(治疗组),以及急性乙型肝炎患者15例(急乙组)。(3)以anti-CD3/28为刺激物,采用CFSE染色标记技术和流式细胞术检测CHB患者非特异性T淋巴细胞增殖功能;以HBV抗原(Spool、Cpool)为刺激物,采用IFN-γ ELISPOT技术检测CHB患者特异性T淋巴细胞反应。(4)比较治疗组和未治疗组CHB患者的特异和非特异性T细胞功能,分析抗病毒治疗对CHB患者T细胞功能的影响,探索T细胞功能与病毒血症动力学之间的关系。结果:(1)未经抗病毒治疗的CHB患者PBMC非特异性增殖能力较弱,其增殖百分比明显低于治疗组和正常对照组(t=4.229, P<0.001;t=6.800,P<0.001),差异有统计学意义;然而,治疗组CHB患者PBMC非特异性增殖能力明显增强,其增殖百分百接近正常对照组,差异无统计学意义(t=0.670,P=0.509)。进一步分析显示,未治疗组CHB患者CD4+、CD8+T细胞的非特异性增殖能力低于治疗组和正常对照组,差异有统计学意义(CD4+T细胞:t=2.996, P=0.005;t=3.381, P=0.002;CD8+T细胞:t=2.962,P=0.005;t=2.863, P=0.008);CD4CD8双阴性细胞群的非特异性增殖能力在三组间的差异无统计学意义(P>0.05)。(2)CHB患者PBMC的HBV抗原(Spool、Cpool)特异性T细胞免疫反应弱、阳性率低。然而,anti-CD28可以特异性促进和放大这一过程,添加anti-CD28前后比较差异有统计学意义(Spool:t=-2.983,P=0.015;Cpool:t=-3.295,P=0.009)。(3)未治疗组CHB患者的HBV抗原特异性T细胞免疫反应阳性率低、强度弱,其针对乙肝表面抗原和核心抗原的特异性T细胞反应强度相当,差异无统计学意义(Z=-0.483, P=0.629);经抗病毒治疗后,CHB患者HBV抗原特异性T细胞反应明显增加,其针对乙肝表面抗原的特异性T细胞反应强于乙肝核心抗原,差异有统计学意义(Z=-2.289,P=0.022),并且乙肝表面和核心抗原特异性T细胞反应与未治疗组相比差异也有统计学意义(Spool: Z=-3.371, P=0.001;Cpool: Z=-2.510,P=0.012);(4)CD4+、CD8+T细胞的非特异性增殖能力与血清HBV-DNA载量之间呈明显的负相关(r=-0.536,P=0.027;r=-0.594,P<0.012),CD4+T细胞非特异性增殖能力与血清HBeAg浓度也呈明显的负相关(r=-0.559,P=0.020);并且,HBV抗原特异性T细胞免疫反应与血清HBV-DNA载量之间也呈明显的负相关(Spool:r=-0.695,P<0.001;Cpool:r=-0.582,P=0.004)。另外HBV抗原特异性的T细胞反应随HBV-DNA阴转而增强,在HBV-DNA转阴1年后恢复达峰,随后随时间延长而表现出降低趋势。结论:CHB患者的淋巴细胞非特异性增殖反应低下,存在B7-CD28共刺激信号通路的异常,且针对HBV表面和核心抗原的特异性T细胞免疫反应也阳性率低、强度弱,表现出整个T细胞免疫功能和特异性T细胞的免疫功能受损,这可能与T淋巴细胞长期暴露于大量HBV抗原有关;然而,抗病毒治疗在降低体内HBV-DNA和HBeAg的同时,也使特异性和非特异性的T细胞免疫功能都得到明显恢复;相关分析发现,特异和非特异性T细胞功能与血清HBV-DNA载量和HBeAg水平之间呈明显的负相关关系。并且,HBV抗原特异性的T细胞反应随HBV-DNA载量的降低或阴转而增强,在HBV-DNA转阴1年后恢复达峰,随后随时间延长而表现出降低趋势。总之,本研究证实CHB患者的特异性T细胞功能耗竭,发现CHB患者非特异性T免疫功能和B7-CD28共刺激信号通的异常,认识到抗病毒治疗对特异和非特异性T细胞功能的影响,并在一定程度上阐明了T细胞免疫反应与病毒血症动力学之间的关系。
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