研究背景:脑白质是中枢神经系统的重要组成部分,是神经纤维聚集的地方,脑白质中的中枢神经细胞因缺血、缺氧、中毒、遗传、代谢性疾病、感染、创伤、电解质紊乱等原因引起髓鞘损害,则会导致脑白质病变(White matter lesions),又称脑白质疏松症(LA),多见于中老年人群。其神经系统症状、体征多样,无特异性,主要取决于病变部位及严重程度,可出现视觉、运动、感觉、小脑、自主神经及认知功能障碍等表现。目前,引起脑白质病变的病理机制还不完全清楚,但主要与脑小血管发生的一系列病理生理改变相关,包括血管壁通透性增高,微循环异常、髓鞘脱失、血脑屏障破坏、氧自由基生成增多、脑血管自主调节障碍、白质低灌注和胶质增生等改变。目前,在老年人群,脑白质病变的患病率约超过50%[1-2],但因其临床症状很少能够引起患者及医护人员的注意,故检出率较低。脑白质病变诊断手段主要依靠头颅CT或MRI检查,是脑室旁周围及深部白质的点状或斑片状异常信号表现,在头颅磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)T2加权像和液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列呈高信号,在头颅CT上呈低信号。脑白质病变与脑卒中同属小血管疾病(Small vessel disease,SVD),近年来,越来越多的研究发现脑白质病变与卒中、痴呆、帕金森以及神经精神异常的发生密切相关,它不仅增加脑卒中、痴呆、认知功能障碍、抑郁等疾病的发生风险[3-6],脑白质病变严重程度还与脑卒中的再发生率及预后密切相关[7、8、9]。脑白质病变患者发生急性脑梗死后给予溶栓治疗时出血的发生率明显增高[10],所以WML是威胁老年人健康的严重问题,并逐渐成为研究的热点。脂联素、瘦素均为脂肪分泌的脂肪因子。脂联素有改善胰岛素抵抗、抑制炎症反应及抗动脉粥样斑块形成等作用,而瘦素作用与之相反,两者与代谢综合征及脑卒中的发生密切相关。国外有文献报道脂联素、瘦素可能与脑白质病变的发生密切相关,但目前研究以横断面为主,研究结果不完全一致,而尚未见国人脂联素、瘦素水平与脑白质病变的研究。慢性肾脏病(CKD)是我国的常见病、多发病,治疗方法较局限,尤其是发展至尿毒症期,只能依赖透析治疗。随着肾功能的下降,心脑血管疾病的发病风险增加,既往许多研究表明终末期肾脏病患者其发生缺血性脑梗塞、脑白质病变或脑微出血的风险远较正常人群或轻中肾功能不全的人群高[11-12],但在一项对老年社区人群的研究发现仅中晚期慢性肾脏病(CKD)(GFR<45ml/min/1.73m2)才与脑白质病变具有独立相关性,提示只有中晚期CKD才产生脑损伤作用[13]。另有研究显示急性缺血性卒中患者脑白质病变与GFR并无独立相关性[14]。鉴于目前脑白质病变与肾功能之间的关系说法不一,既往研究对象大多为终末期肾脏病患者,因此在肾功能正常或者轻中度肾功能不全的人群中研究肾功能与脑白质病变的关系,对脑白质病变的早期预防和干预有重要意义。因此,本课题拟通过横断面及随访研究,阐明中老年男性人群中脂联素、瘦素水平、脂联素/瘦素比值及肾功能与脑白质病变的相关性,研究其危险因素及预测指标,为脑白质病变的早期防治提供更多可靠实用的依据。第一部分脂联素、瘦素及脂联素瘦素比值与脑白质病变的关系的研究目的:脂联素、瘦素均为脂肪分泌的脂肪因子。脂联素有改善胰岛素抵抗、抑制炎症反应及抗动脉粥样斑块形成等作用,而瘦素作用与之相反,两者与代谢综合征及脑卒中的发生密切相关。国外有文献报道脂联素、瘦素可能与脑白质病变的发生密切相关,但目前研究以横断面为主,研究结果不完全一致,而尚未见国人脂联素、瘦素水平与脑白质病变的研究。故本部分拟通过横断面及随访研究,阐明中老年男性人群中脂联素、瘦素水平、脂联素/瘦素比值及肾功能与脑白质病变的相关性。方法:收集从2004年11月至2007年1月在瑞金医院老年科住院及门诊的中老年男性患者110位,依据头颅MRI对脑白质病变进行评分及严重程度分级。采用量表包括:Fazekas量表、ARWMC量表、Manolio量表和Scheltens量表。Fazekas量表对脑室旁和深部白质进行评分,共计6分。0-2分为轻度脑白质病变,3-4分为中度脑白质病变,5-6分为重度脑白质病变;ARWMC量表从5个不同的区域在左、右侧半球分别评分,共计30分。0-7分为轻度脑白质病变,8-15分为中度脑白质病变,16-30分为重度脑白质病变;Manolio量表从脑室旁和半卵圆中心两方面评分,共计9分,0-3分为轻度脑白质病变,4-6分为中度脑白质病变,7-9分为重度脑白质病变。Scheltens的量表不仅对脑室旁及深部白质进行评分,还具体对白质病变的个数和体积进行量化,共计30分,0-7分为轻度脑白质病变,8-15分为中度脑白质病变,16-30分为重度脑白质病变。对41名患者2-3年后的脑白质病变进行影像学评分,其中随访时间最长的患者是36个月,最短的患者是24个月,平均年限是31个月;对42名患者4-5年后的脑白质病变进行影像学评分,其中随访时间最长的患者是60个月,最短的患者是48个月,平均年限是56个月;分别与基线水平评分结果对比,计算评分差值,将差值≤0分定义为无进展组,将差值>0分定义为进展组;采用LINCO放射免疫试剂盒测定空腹脂联素、瘦素水平。数据统计采用SPSS软件。结果:横断面研究:1、年龄在脑白质病变轻中重三组人群中均有统计学差异,脑白质病变的严重程度随年龄的增加而增加(P<0.001)。2、空腹脂联素、空腹瘦素水平及A/L比值在脑白质病变轻中重三组人群中无统计学差异(P>0.05)。随访研究:1、在2-3年随访研究中,分别用Fazekas量表、Manolio量表及Scheltens量表评估脑白质病变严重程度结果发现:脑白质病变进展组患者与非进展组比较,前者脂联素及A/L比值水平多低于后者高,瘦素水平则高于后者,且具有统计学意义(P<0.05,但依据Fazekas量表分组的数据A/L比值有类似趋势而无统计学差异)。2、在4-5年随访研究中,采用Fazekas量表、Manolio量表、Scheltens量表及ARWMC量表四个量表评估的无进展组、进展组间空腹瘦素水平均有统计学差异(P<0.05),进展组基线瘦素水平明显高于无进展组。结论:1、年龄是脑白质病变的独立危险因素,年龄越大,脑白质病变程度越严重。2、脂联素及脂联素瘦素比值基线水平高的人群2-3年后脑白质病变进展程度较基线脂联素及脂联素瘦素比值低的人群轻;基线瘦素水平高的人群2-3年后或4-5年后脑白质病变进展程度较基线瘦素水平低的人群重。第二部分肾功能与脑白质病变关系的研究目的:慢性肾脏病(CKD)的发病率越来越高,肾功能不全早期虽无特殊症状,却能增加心脑血管疾病的患病率,影响脑小血管疾病(SVD)的预后。既往较多的研究发现终末期肾脏病患者其发生缺血性脑梗塞、脑白质病变或脑微出血的风险远较正常人群或轻中肾功能不全的人群高[11-12];一项社区老年人群研究也发现中晚期慢性肾脏病(CKD)(GFR<45ml/min/1.73m2)与脑白质病变密切相关[13];还有研究显示急性缺血性卒中患者脑白质病变与GFR并无独立相关性[14]。所以目前对于脑白质病变与肾功能之间的关系说法不一。本研究主要通过头颅MRI评估脑白质病变严重程度,探讨轻中度肾功能损害患者肾功能与脑白质变性的相关性。方法:收集从2004年11月至2007年1月在瑞金医院老年科住院及门诊的男性患者110位,依据头颅MRI对脑白质病变进行评分及严重程度分级。采用量表包括:Fazekas量表和ARWMC量表、Manolio量表和Scheltens量表。Fazekas量表对脑室旁和深部白质进行评分,共计6分。0-2分为轻度脑白质病变,3-4分为中度脑白质病变,5-6分为重度脑白质病变;ARWMC量表从5个不同的区域在左、右侧半球分别评分,共计30分。0-7分为轻度脑白质病变,8-15分为中度脑白质病变,16-30分为重度脑白质病变;Manolio量表从脑室旁和半卵圆中心两方面评分,共计9分,0-3分为轻度脑白质病变,4-6分为中度脑白质病变,7-9分为重度脑白质病变。Scheltens量表不仅对脑室旁及深部白质进行评分,还具体对白质病变的个数和体积进行量化,共计30分,0-7分为轻度脑白质病变,8-15分为中度脑白质病变,16-30分为重度脑白质病变。采用Cockcroft-Gault评估内生肌酐率(Ccr),CKD-EPI、简化MDRD、改良MDRD公式评估肾小球率过滤(GFR)。对41名患者2-3年后的脑白质病变进行影像学评分,其中随访时间最长的患者是36个月,最短的患者是24个月,平均年限是31个月;对42名患者4-5年后的脑白质病变进行影像学评分,其中随访时间最长的患者是60个月,最短的患者是48个月,平均年限是56个月;将随访的脑白质病变评分与基线水平评分对比,计算评分差值,将差值≤0分定义为无进展组,将差值>0分定义为进展组。数据统计采用SPSS软件。结果:横断面研究1、与脑白质病变轻度组相比,脑白质病变中重度组患者的年龄大,血清肌酐浓度高,Ccr及e GFR低(P<0.05)。2、脑白质病变程度与Ccr及e GFR呈负相关(P<0.05),表明Ccr及e GFR越低,脑白质病变越严重,与血清肌酐浓度呈正相关(P<0.05),表明血清肌酐浓度越高,脑白质病变越严重,与尿素氮无明显相关性(P>0.05)。3、控制年龄及脂联素、瘦素、A/L等因素后,脑白质病变程度与Ccr及e GFR仍呈负相关(P<0.05),与血清肌酐浓度呈正相关(P<0.05)。随访研究在2-3及4-5年的随访研究中,脑白质病变无进展组人群的肾功能较进展组人群下降得更慢或无明显下降,进展组人群的肾功能较无进展组人群下降得更快,但两者多无明显统计学差异(P>0.05),仅在4-5年随访中采用ARWMC量表评估WML病变程度,改良MDRD公式评估肾功能情况下发现WML病变进展组较非进展组显著下降且有统计学意义(P>0.05)。结论:中老年男性的肾功能水平与脑白质病变程度密切相关,肾功能减退是脑白质病变的危险因素。