盐酸度洛西汀合成工艺研究

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盐酸度洛西汀是Eli Lilly公司开发的一种选择性5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)双重再摄取抑制剂(SNRIs),其可增加突触间隙中的5-HT和NE的浓度。度洛西汀是相对较新的化合物,有着独特的特征,还可以有效地改善抑郁症状和躯体症状,有时也可以用作其他精神疾病如焦虑的治疗。近年来,关于度洛西汀的合成方法有多种。通过对文献资料的分析,主要分为三大类:(1)还原拆分法,(2)生物酶拆分法,(3)不对称合成法。本论文通过对生产成本、环境保护、原料易得、反应条件等因素综合考虑,最终确定以噻吩为原料,与醋酸酐经Friedel-Crafts酰基化反应制备2-乙酰噻吩,与多聚甲醛、二甲胺盐酸盐经Mannich缩合反应合成3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐,然后再经硼氢化钠还原、S-(+)扁桃酸拆分、成醚、去甲基、成盐等反应步骤,合成盐酸度洛西汀总收率:22.9%,光学纯度不低于98%。中间体及目标产物的化学结构经LCMS、1HNMR、13C NMR确证,并讨论了影响各步反应的主要因素,从中得到合成度洛西汀较好的反应条件。该合成工艺原料易得,步骤简便,条件温和,收率较高,适合工业化生产。
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