研究目的探讨文拉法辛对皮层下失语患者语言功能重组的影响,从神经功能影像学的角度明确文拉法辛是否可以促进卒中后大脑语言功能的恢复及改善皮层下失语的预后,为皮层下失语患者的临床药物治疗提供理论依据。材料和方法病例来源于2016年1月至2018年1月在广州军区广州总医院脑血管科住院的脑梗塞急性期失语患者。根据入选标准和排除标准,共纳入了 32例皮层下失语症患者,按随机原则分为文拉法辛组和安慰剂组(每组16例)。这是一项随机、安慰剂对照、单盲、纵向试验。文拉法辛组和安慰剂组在起病后的3±2天(T1期)、30±7天(T2期)和90±7天(T3期)内分别进行三次语言功能行为学评估和功能磁共振检查。文拉法辛组和安慰剂组的患者在完成T1期评估后1天内分别给予文拉法辛胶囊75mg 1/日或安慰剂胶囊1粒/日,至起病后第4周停药。语言功能行为学评价指标包括中文版的西方失语症成套检查、自发语词频度测试和图片命名测试。功能磁共振检查包括任务态功能磁共振扫描和静息态功能磁共振扫描。使用DPARSF软件包和SPM8软件包在Matlab R2013b平台上进行功能磁共振数据处理和统计。组内分析采用单样本t检验(p<0.05,经FDR校正,ke>10),组间分析采用双样本t检验(p<0.001,未校正,ke>10)。激活脑图使用xjview软件呈现,叠加于标准三维脑膜板上,获得感兴趣区、最强激活处MNI坐标、激活体素和最大激活强度。一般性定量资料采用均数±标准差表示,先进行正态分布检验和Levcenne方差齐性检验,对于满足正态分布和Levenne方差齐性检验的定量资料采用双样本t检验分析,两组率的比较采用使用Fisher确切概率法分析。重复测量数据采用重复测量方差分析,对于有统计学差异的重复测量数据再进行精细比较,其中同一时间点组间两两比较采用双样本t检验,组内时间点两两比较采用配对样本t检验。以上统计均使用SPSS23.0软件包进行,P<0.05(双尾)认为差异有统计学意义。使用该软件包中的双变量相关性选项分析治疗后的语言功能评分改善和任务态功能磁共振激活变化之间的相关性。研究结果1.文拉法辛组与安慰剂组的人口统计学、血管危险因素及HAMA、HAMD、MMSE评分的比较均无显著性差异(p>0.05)。经重复测量方差分析发现,组间比较、时间点比较及分组与时间点的交互作用均有显著性意义(P<0.05)。精细比较结合数据来看:同一时间点的组间两两比较发现,T1期的失语指数(78.16±7.93 vs 78.60±6.38)、自发语词频度得分(5.31 ±1.99 vs 5.75±1.81)及图片命名得分(39.19±5.19 vs 38.31±5.23)的差异均无显著性意义(p>0.05),但文拉法辛组在T2期(失语指数:88.24±6.15vs83.51±5.37;自发语词频度得分:9.31±1.54 vs 8.13±1.50;图片命名得分:46.38±4.95 vs 43.56±4.63)和T3期(失语指数:94.23±4.38 vs 88.55±3.95;自发语词频度得分:12.69±1.49 vs 10.81±1.33;图片命名得分:52.25±2.60 vs 48.31 ±3.96)的三项语言功能评分均高于安慰剂组,且差异有统计学意义(p<0.05)。文拉法辛组和安慰剂组的三项语言功能评分均表现为随时间变化而改善(p<0.05)。两组患者均以非流利型失语为主,且差异无显著性意义(p=1.00)。2.文拉法辛组和安慰剂组在T1期图片命名时激活的脑区主要包括左侧额下回、双侧枕下回和双侧梭状回。文拉法辛组在T2期图片命名时激活的脑区主要包括双侧额下回、双侧豆状核、左侧额中回、左侧海马旁回和左侧小脑,而安慰剂组在T2期图片命名时激活的脑区主要包括双侧额下回、双侧枕下回、双侧梭状回、左侧颞上回和左侧扣带回。文拉法辛组在T3期图片命名时激活的脑区主要包括双侧额下回、双侧枕下回、双侧梭状回、左侧颞上回、左侧扣带回和左侧小脑,而安慰剂组在T3期图片命名时激活的脑区主要包括双侧额下回、双侧枕下回、双侧梭状回、双侧海马旁回、左侧岛叶和右侧楔前叶。3.T1期文拉法辛组和安慰剂组任务态fMRI激活的组间比较未见显著改变。T2期文拉法辛组和安慰剂组任务态fMRI激活组间比较显示,激活增强的脑区位于双侧额下回后部(Broca区)和左侧额叶内侧回,而激活减弱的脑区位于双侧梭状回、双侧枕叶和右侧楔前叶。T3期文拉法辛组和安慰剂组任务态fMRI激活组间比较显示,激活增强的脑区包括双侧额下回后部(Broca区)、左侧颞上回、右侧颞中回和扣带回,未见激活减弱的脑区。4.文拉法辛组以左侧或右侧Broca区为感兴趣区时,T1期至T2期及T2期至T3期的fMRI激活强度的增加与失语指数的改善均呈正相关。安慰剂组以左侧Broca区为感兴趣区时,T1期至T2期及T2期至T3期的fMRI激活强度的增加与失语指数的改善也呈正相关;以右侧Broca区为感兴趣区时,T1期至T2期的fMRI激活强度的增加与失语指数的改善呈正相关,而T2期至T3期的fMRI激活强度的减少与失语指数的改善呈正相关。5.文拉法辛组或安慰剂组以左侧Broca区为种子点时,T1期至T3期的功能连接变化均表现为右侧额叶中下回的功能连接强度逐渐增强。文拉法辛组以右侧Broca区为种子点时,T1期至T3期的功能连接呈逐渐增强,以右侧颞叶后部最为显著。安慰剂组以右侧Broca区为种子点时,T1期至T3期的功能连接变化表现为默认网络相关脑区的功能连接逐渐增强。文拉法辛组和安慰剂组以左侧或右侧Wernicke区为种子点时,T1期至T3期的功能连接的变化均表现为左侧Broca区和对侧Wernicke区的功能连接逐渐增强。6.T2期以左侧Broca区为种子点时,文拉法辛组较安慰剂组功能连接增强的脑区为双侧额中回,功能连接减弱的脑区为胼胝体区;而以右侧Broca区为种子点时,功能连接增强的脑区为左侧额下回,功能连接减弱的脑区为左侧基底节区和胼胝体区。T3期以左侧Broca区为种子点时,文拉法辛组较安慰剂组功能连接增强的脑区为左侧颞下回、左侧额中回、右侧额下回和右侧额上回,功能连接减弱的脑区为胼胝体区;而以右侧Broca区为种子点时,文拉法辛组较安慰剂组功能连接增强的脑区为左侧额叶中下回,功能连接减弱的脑区为左侧豆状核和胼胝体区。结论1.对于皮层下失语患者而言,语言功能具有一定的自然恢复过程,早期使用文拉法辛可显著促进语言功能的恢复,其中以自发性言语和图片命名能力提高较为明显。2.在亚急性早期,皮层下失语患者的语言功能恢复伴随左侧Broca区的激活增强,且两者呈正相关;而进入亚急性晚期后,语言功能的恢复与双侧Broca区的激活增强呈正相关。在脑梗死亚急性期,文拉法辛具有促进皮层下失语患者左侧Broca 区的功能激活恢复和延长右侧Broca区的功能激活持续时间的作用。3.皮层下失语患者的语言功能恢复主要与双侧Broca区及双侧Wernicke区的功能连接增强有关,而文拉法辛可增强双侧语言区的功能连接。4.文拉法辛促进皮层下失语患者语言功能的恢复并伴随Broca区与双侧胼胝体区功能连接的减弱,可能与降低胼胝体抑制效应有关。