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胰腺癌恶性程度很高,具有极高的病死率,五年生存率低于5%。手术是目前唯一可能根治胰腺癌的方法,但由于胰腺癌缺乏早期特异性症状,且病程短,进展快,仅靠手术治疗无法取得理想的效果,胰腺癌化疗的价值无法忽视。S-I和纳米粒白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxe1)是近年来在临床试验中取得良好疗效的两种药物,但两者联用治疗胰腺癌的效果尚未有相关研究。本研究在此背景下,研究S-I联用nab-paclitaxel治疗胰腺癌的效果,并探索与化疗敏感性可能相关的生物标记物,旨在为胰腺癌患者提供一种新的化疗方案,并为个体性化疗提供依据。肿瘤组织严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠移植瘤模型可以较为准确的模拟人体肿瘤的遗传、组织特征,与传统的肿瘤细胞系模拟实验相比,该模型具有更大的样本含量和更加丰富的遗传多样性,因此其结果更有代表性和说服力,对可能的后续临床试验具有更高的参考价值,并且可以用来探索与肿瘤化疗敏感性相关的生物标记物。本研究依托于复旦大学附属中山医院普外科,以获取足量的胰腺癌手术切除标本,建立胰腺癌裸鼠移植瘤模型,在此基础上进行药效试验,并对比各移植瘤间药效的差异及与蛋白表达情况。研究分为两部分：第一部分胰腺癌组织SCID小鼠移植瘤模型的建立和药效试验目的建立胰腺癌组织SCID小鼠移植瘤模型,并在此基础上观察S-1联合nab-paclitaxel治疗胰腺癌的效果。方法在无菌条件下从手术室取得人胰腺癌切除标本,及时移植到SCID小鼠的双侧皮下,待移植瘤长至500-1000mm3时移植给下一代小鼠。待移植瘤传至第三代时进行分组给药,每组10-12只,共四组,分别为：对照组(不予处理)、S-I组(每周的第一至五天给予10 mg/kg S-1灌胃,持、续4周)、nab-paclitaxel组(第1至5天连续予以nab-paclitaxe130mg/kg,从尾静脉缓慢注入)、S-1联合nab-paclitaxel组(S-1及nab-paclitaxel用法如前述)。第29天处死荷瘤鼠,收样。结果共移植胰腺癌导管腺癌12例,成瘤者10例,平均成瘤率为83.33%。第一代肿瘤的平均成瘤时间为62±25天,第二代肿瘤的平均成瘤时间为47±17天,第三代肿瘤的平均成瘤时间为33±8天。S-1组、Nab-paclitaxel组、S-1联合nab-paclitaxel组的平均肿瘤抑制率(TGI)分别为69.52%、86.63%、103.56%,各组之间的差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组的平均重量为1.66 g,S-1组的平均重量为0.59 g,nab-paclitaxel组的平均重量为0.43 g,S-1联合nab-paclitaxel组的平均重量为0.13 g,各组之间的差异均有统计学意义(P<0.05)结论在胰腺癌组织SCID小鼠移植瘤模型上,S-1单药、nab-paclitaxel单药、S-1联合nab-paclitaxel均可有效抑制胰腺癌移植瘤的生长,其中S-1联合nab-paclitaxel取得了较S-1单药或nab-paclitaxel单药更好的治疗效果。第二部分化疗敏感性生物标记物的筛查目的探索与胰腺癌对S-1联合nab-paclitaxel化疗敏感性相关的生物标记物方法通过查阅文献选定一些与S-1及nab-paclitaxel化疗效果相关的蛋白,采用免疫组化法测定其在各移植瘤中的表达情况,具体包括：胸苷酸合成酶(TS)、乳清酸磷酸核糖转移酶(OPRT)、二氢嘧啶脱氢酶(DPD)、富含半胱氨酸酸性分泌蛋白(SPARC)、人类表皮生长因子受体2(HER2)。按照各蛋白表达阳性或阴性将各例移植瘤进行分组,比较阳性组与阴性组各给药组的平均TGI差别。同时检测各移植瘤各给药组Collagen-1与CD31的表达情况,观察药物对胰腺癌间质及间质血管的影响。结果TS阳性移植瘤S-1组的平均TGI为48.41%,TS阴性移植瘤S-1组平均TGI为83.59%(P<0.05); DPD阳性移植瘤S-1组的平均TGI为89.5%,DPD阴性移植瘤S-1组平均TGI为56.16%(P<0.05); OPRT阳性移植瘤S-1组的平均TGI为53.43%,OPRT阴性移植瘤S-1组平均TGI为85.62%(P<0.05); SPARC阳性移植瘤nab-paclitaxel组的平均TGI为90.58%,SPARC阴性移植瘤nab-paclitaxel组平均TGI为80.72%(P<0.05)。其余各蛋白的表达与否,各给药组TGI的差异没有统计学意义(P>0.05)。Nab-paclitaxel组及联合给药组Collagen-1的含量低于对照组及S-1组(P<0.05),nab-paclitaxel组及联合给药组CD31的含量高于对照组及S-1组(P<0.05)。结论TS、DPD、OPRT与胰腺癌对S-1的化疗敏感性相关,其中TS低表达、DPD高表达、OPRT低表达的胰腺癌对S-1较为敏感；SPARC与胰腺癌对nab-paclitaxel的化疗敏感性相关,SPARC高表达的胰腺癌对nab-paclitaxel较为敏感。但本研究未发现与胰腺癌对S-1联合nab-paclitaxel的化疗敏感性相关的生物标记物。