ω-3多不饱和脂肪酸对体外循环心脏手术围术期炎性因子的影响

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背景体外循环(Cardiopulmonary bypass,CPB)技术是心脏手术得以顺利开展的重要辅助措施之一。然而对患者来说,体外循环不同于机体自身的生理性循环,体外循环这种非生理模式,会导致全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrom,SIRS)的发生。失控的炎症反应可导致体外循环术后心肺、肝、肾、脑等重要脏器功能不全,显著增加患者的致死率和致残率。外科手术的创伤、血液直接暴露于异物表面、缺血-再灌注损伤(Ischemia-Reperfusion Injury, IRI)、肠道细菌移位所致内毒素血症、温度变化等因素均可激活体内中性粒细胞、单核细胞、内皮细胞及血小板等多种细胞成分,激活血液中的补体系统、内源性凝血和外源性凝血系统和纤溶系统,引起多种与炎症反应有关的生物活性物质的释放,并形成难以控制的的炎症瀑布效应,使得机体炎性反应失控而形成全身炎症反应综合征。近年大量研究资料表明,在体外循环心脏直视手术期间,对全身炎症反应起核心作用的炎性介质主要有肿瘤坏死因子-α (Tumor Necrosis Factor,TNF-α)、白介素1(Interleukin-1,IL-1)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白介素-8(Interleukin-8,IL-8)、白介素-10(Interleukin-10,IL-10)等。其中,较为重要的是白介素系统。IL-1、IL-6和IL-8是促炎介质,IL-10是抗炎介质。有报道,IL-6血浆水平在体外循环开始后即刻升高,2小时后出现第一次高峰,5-6小时降至术前水平,12-18小时出现第二次高峰,48小时后降至术前水平;IL-10血浆水平在升主动脉开放后逐渐升高,90分钟后达到高峰,体外循环结束后4小时基本恢复至术前水平。适量的抗炎介质有助于控制炎症进展,恢复内环境稳定,但是机体过度的抗炎反应也会产生免疫抑制,即代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS)。SIRS的产生和发展是一个极其复杂的级联过程,在体外循环所致SIRS的发生发展过程中,SIRS的严重程度主要是由下游促炎细胞因子(主要为IL-6、IL-8)和抗炎细胞因子(主要为IL-10)的平衡状态决定。随着医学技术的进步,临床上已有多种行而有效的方法用来减轻体外循环所致的炎症反应,如应用具有生物相容性的涂层材料、搏动灌注模式、使用白细胞滤器及超滤装置、使用皮质类固醇激素、乌司他丁、磷酸二酯酶抑制剂、单克隆抗体等。Omega-3多不饱和脂肪酸(ω-3Polyunsaturated Fatty Acids,ω-3PUFAs)主要包括a-亚麻酸(α-Linolenic Acid, ALA)、二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic Acid,EPA)和二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic Acid,DHA)。在自然界,Omega-3多不饱和脂肪酸主要来源于水生浮游植物合和深海鱼类。陆地的动植物几乎不含Omega-3多不饱和脂肪酸。研究证明Omega-33多不饱和脂肪酸可通过以下途径调节机体炎症与免疫反应:(1)通过影响花生四烯酸(Arachidonic Acid,AA)的代谢而产生效应。(2)通过改变细胞膜的流动性产生抗炎效应。(3)作用于某些炎症、免疫介质产生效应。(4)通过作用于细胞信号转导和基因表达而产生抗炎调节免疫效应等。近年来,Omega-3多不饱和脂肪酸的心脏保护作用引起了越来越多的重视。Mc Guinness等发现,兔的心肌缺血再灌注模型中,ω-3多不饱和脂肪酸预处理可诱导心肌细胞HSP的大量表达,缩小心肌梗死面积。Charman等发现体外循环术前有计划地给予病人服用鱼油(主要成分为Omega-3多不饱和脂肪酸),可以减轻体外循环手术带来的心肌损伤。亦有研究报道,Omega-3多不饱和脂肪酸可以减少心肌耗氧量,减少心肌缺血再灌注时氧化应激及钾离子的丢失,从而起到保护心肌作用。大规模的临床试验证明每日摄入500mg到1000mg的多不饱和脂肪酸可显著的减少心血管事件的发生几率。目前在临床上,重点添加Omega-3多不饱和脂肪酸的的第一种治疗型脂肪乳剂:Omega-3鱼油脂肪乳剂问世并应用于临床,在脓毒症、全身炎症反应综合症、严重创伤、头颅、腹部等外科大手术后的重症患者的治疗上取得较好的疗效。然而作为创伤大、炎症因子释放量大、风险高的体外循环下心脏直视手术的抗炎治疗方法中,补充Omega-3鱼油脂肪乳在国内外的研究报道尚不多见。目的观察Omega-3鱼油脂肪乳对体外循环心脏手术围术期全身炎症反应的影响方法30例体外循环心脏手术患者随机分为Omega-3鱼油脂肪乳组(15例)和空白对照组(15例)。Omega-3鱼油脂肪乳组于麻醉诱导后给予Omega-3鱼油脂肪乳0.2g/kg;空白对照组于麻醉诱导后给予等量生理盐水。记录患者术前一般情况:年龄、性别、身高、体重和既往史,术中情况:手术时间、体外循环时间、升主动脉阻断时间、术中出血量,术后情况:引流量、术后拔除气管插管时间、抗生素使用时间、重症监护病房停留时间、术后住院时间、总输血量;另外,分别于T1:麻醉诱导后,T2"升主动脉阻断后30分钟,T3:升主动脉阻断后1小时,T4:升主动脉开放后30分钟,T5-升主动脉开放后1小时,T6手术后6小时:T7:手术后12小时,T8:手术后24小时,T9:手术后48小时,T10-手术后72小时等10个时间点采集血液样本检测血浆白细胞介素-6、白细胞介素-10浓度水平。结果1.两组患者在年龄(实验组49.8±8.7岁,对照组49.4±11.9岁)、性别(实验组男性46.7%,对照组男性40%)、身高(实验组162.5±11.4cm,对照组159.6-+9.7cm)、体重(实验组66.6±13.5kg,对照组61.1±11.6kg)、既往史等方面,均无统计学差异,P>0.05。2.两组患者在手术时间(实验组249.2±44.8min,对照组241.1+37.4min)、体外循环时间(实验组95.5±53.7min,对照组95.3-+31.4min)、升主动脉阻断时间(实验组69.8±44.Omin,对照组68.2±28.1min)、术中出血量(实验组800±185.9m1,对照组741.4±288.3m1)均无统计学差异,P>0.05。3.两组患者在术后引流量(实验组598.8±162.5m1,对照组687.3±276.7m1)、术后拔除气管插管时间(实验组12.8±5.3h,对照组12.1±5.1h)、抗生素使用时间(实验组3.4±1.2d,对照组3.5±1.5d)、ICU停留时间(实验组2.8±0.8d,对照组3.2±0.9d)、术后住院时间(实验组14.7±1.5d,对照组18.6±7.9d)、总输血量(实验组741.6±698.6m1,对照组492.9±503.Oml),上述结果均无统计学差异,P>0.05。4.实验组患者血浆白介素-6(IL-6)水平分别是:T1(麻醉诱导后,6.81±0.20pg/ml)、T2(升主动脉阻断后30分钟,10.66±1.61pg/ml)、T3(升主动脉阻断后1小时,29.16±4.73pg/m1)、T4(升主动脉开放后30分钟,101.02±7.61pg/ml)、 T5(升主动脉开放后1小时,182.38±11.73pg/ml)、T6(手术后6小时,86.91±14.49pg/ml)、T7(手术后12小时,43.08±10.26pg/ml)、T8(手术后24小时,8.21±1.66pg/ml)、T9(手术后48小时,6.71±0.16pg/m1)、T10(手术后72小时,6.50±0.17pg/ml),其中T2至T8时间点IL-6血浆水平较术前比均有显著统计学差异,P<0.01;对照组患者血浆白介素-6(IL-6)水平分别是:T1(麻醉诱导后,6.71±0.16pg/ml)、T2(升主动脉阻断后30分钟,15.80±1.54pg/ml)、T3(升主动脉阻断后1小时,53.43±5.15pg/ml)、T4(升主动脉开放后30分钟,130.62±9.83pg/ml、T5(升主动脉开放后1小时,207.9±16.21pg/ml、T6(手术后6小时,132.91±15.21pg/ml)、T7(手术后12小时,98.58±10.17pg/ml)、T8(手术后24小时,29.57±9.42pg/ml)、T9(手术后48小时,11.14±3.2pg/ml)、T10(手术后72小时,6.71±0.16pg/m1),其中T2至T9时间点IL-6血浆水平较术前比均有显著统计学差异,P<0.01;实验组血浆IL-6水平低于对照组,有显著统计学差异,P<0.01。5.实验组患者血浆白介素-10(IL-10)水平分别是:T1(麻醉诱导后,21.88±4.14pg/ml)、T2(升主动脉阻断后30分钟,59.58±11.93pg/ml)、T3(升主动脉阻断后1小时,262.34±20.99pg/ml)、T4(升主动脉开放后30分钟,390.27±1.09pg/ml)、T5(升主动脉开放后1小时,299.32±41.63pg/ml)、T6(手术后6小时,115.66±21.06pg/ml)、T7(手术后12小时,63.64±13.29pg/ml)、T8(手术后24小时,52.11±9.67pg/ml)、T9(手术后48小时,30.03±7.05pg/ml)、T10(手术后72小时,19.29±5.36pg/ml),其中T2至T9时间点IL-10血浆水平较术前比均有显著统计学差异,P<0.01;对照组患者血浆白介素-10(IL-10)水平分别是:T1(麻醉诱导后,13.14±0.60pg/ml)、T2(升主动脉阻断后30分钟,49.93±6.44pg/ml)、T3(升主动脉阻断后1小时,150.05±17.70pg/ml)、T4(升主动脉开放后30分钟,303.53±34.72pg/ml)、T5(升主动脉开放后1小时,206.58±30.22pg/ml)、T6(手术后6小时,89.42±12.95pg/ml)、T7(手术后12小时,44.45±14.65pg/ml)、T8(手术后24小时,23.36±7.37pg/ml)、T9(手术后48小时,18.89±6.14pg/ml)、T10(手术后72小时,12.73±0.44pg/ml),其中T2至T9时间点IL-10血浆水平较术前比均有显著统计学差异,P<0.01,T10时间点IL-10血浆水平较术前比有统计学差异,P<0.05;实验组血浆IL-10水平高于对照组,有显著统计学差异,P<0.01。结论在体外循环心脏手术中,0mega-3鱼油脂肪乳能够有效的降低围术期白细胞介素-6水平、提高白细胞介素-10水平;没有明显增加围术期出血量;但对患者的ICU停留时间、住院时间等未见明显影响。
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