生姜抗化疗呕吐效应物质研究及机理初探

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生姜为姜科植物姜Zingiber Officinale Rosc.的新鲜根茎,具有解表散寒,温中止呕的功效,是传统的抗呕吐药物,载于历版药典,主要用于胃寒呕吐。中医临床上常被用于治疗各种原因引起的呕吐。对于化疗呕吐(CINV)的治疗,无论是急性呕吐还是迟发型呕吐,中医常常运用生姜配伍其他药物一起治疗,每显奇效。同时,生姜治疗CINV所引起的不良反应较少,而且价廉易得。因此临床上易为病人所接受。近年来,随着对天然药物研究的深入,生姜的抗呕吐作用为越来越多的国外学者所重视。在欧美很多国家已把它作为治疗多种原因引起的呕吐的常用药物(如抗运动病呕吐、妊娠呕吐等)。但是对于CINV的治疗,国外更偏向于使用化学药如5-HT3受体拮抗剂、皮质醇类、吩噻嗪类等,使用生姜来治疗此类疾病的临床报道不多。这一方面与中药没有进入国际市场有关,另一方面,更重要的原因还在于,到目前为止,生姜抗呕吐尤其是抗化疗呕吐的物质基础和作用机理尚未完全阐明。本文参考化学物质组学的理论与方法,以传统中医药理论为指导,对生姜进行系统研究。运用在体动物模型,筛选出生姜中具有抗化疗呕吐的有效部位;利用现代分析手段对有效部位进行成分分析,并测定了主要单体成分在生姜中的含量;通过相关试验研究,确定了生姜抗化疗呕吐的效应物质,并对其抗化疗呕吐的作用机制进行了初步探讨。本文的主要工作内容和研究结果包括:1、生姜中抗化疗呕吐有效部位的筛选研究采用经典化学提取分离方法从生姜中得到了挥发油部分、水提醇沉上清液部分和水提醇沉沉淀部分,以顺铂致大鼠异食癖模型和正常小鼠胃排空模型进行药效学筛选。结果表明:生姜中抗化疗呕吐的有效部分是其中的水提醇沉上清液部分;接着,本试验对该有效部分进行进一步提取分离,再次进行药效学筛选,得到其抗化疗呕吐的有效部位是生姜中的脂溶性部位(乙醚提取物)。2、生姜中抗化疗呕吐有效部位的化学研究采用HPLC法对生姜乙醚提取物进行分析,发现生姜乙醚提取物主要含有6-gingerol、8-gingerol、6-shogaol、10-gingerol等姜酚、姜醇类物质;同时对全国不同产地生姜中6-gingerol、8-gingerol、6-shogaol、10-gingerol这四种单体成分进行含量测定,发现其含量分别约为 0.070%~0.12%、0.0050%~0.0099%、0.00070%~0.0024%、0.0047%~0.0079%之间,平均含量分别为0.089%、0.0070%、0.0017%、0.0062%,山东郯城生姜所含四种成分含量与平均值都最为接近,因此,山东郯城生姜具有代表性。对山东郯城生姜中这四种成分的含量之比进行了计算,约为100:7:2:5。3、生姜抗化疗呕吐效应物质研究观察生姜乙醚提取物和6-gingerol、8-gingerol、6-shogaol、10-gingerol单体配伍组合物(以山东郯城生姜中含量比例配伍)对顺铂所致大鼠的行为学影响及体内相关指标成分(SOD、MAO、5-HT、EGF、Gas)的变化,研究结果发现生姜乙醚提取物及单体配伍组合物能够显著抑制大鼠异食癖行为,提高使用顺铂后大鼠十二指肠中SOD、MAO的活性及血清中EGF、Gas的含量和降低十二指肠、血清中5-HT的含量,说明生姜中姜酚、姜醇类物质组成的单体配伍组合物是生姜抗化疗呕吐的效应物质。4、生姜抗化疗呕吐作用机理初探观察生姜乙醚提取物及其单体成分对5-HT3受体激动剂SR57227A引起的离体豚鼠回肠收缩的影响,研究发现在5-HT3受体激动剂SR57227A浓度为10-5 mol·L-1时,分别加入生姜乙醚提取物(2.3,4.6,11.5 mg· L-1)、6-gingerol、8-gingerol、6-shogaol 和 10-gingerol(1,2,5 μmol·L-1)均可降低离体豚鼠回肠的最大收缩张力。同样的方法,观察生姜乙醚提取物及其主要单体成分对M3受体激动剂引起的离体豚鼠回肠收缩的影响,研究发现在M3胆碱受体激动剂Carbachol浓度为10-4 mol·L-1时,分别加入生姜乙醚提取物(2.3,4.6,11.5 mg.L-1)、6-gingerol、8-gingerol、6-shogaol 和 10-gingerol(1,2,5μmol.L-1)均可降低离体豚鼠回肠的最大收缩张力。由此可知,生姜抗化疗呕吐的作用机制与其拮抗5-HT3和M3胆碱受体有关。
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