纽莫康定B₀是首个棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净（caspofungin）的前体。然而,纽莫康定B₀的生产依然面临着产量低、生产周期长的问题,严重制约了其医学应用及工业生产。本论文以纽莫康定B₀生产菌株Glarea lozoyensis为研究对象,采用代谢组学、转录组学、基因敲除与实时荧光定量PCR（qPCR）等系统生物学方法与技术,深入理解纽莫康定B₀高效合成的机理,提出了基于氧化还原平衡的纽莫康定B₀积累机制,并在此基础上采用菌种选育和发酵调控等策略,强化纽莫康定B₀的合成能力,缩短发酵周期。主要研究结果如下:（1）为挖掘纽莫康定B₀合成过程中的关键代谢物和途径,对诱变菌株G.lozoyensis Q1和出发菌株G.lozoyensis ATCC 74030进行了代谢轮廓分析。共检测出与纽莫康定B₀合成代谢密切相关的79种代谢物,确定15种为关键代谢物,结合代谢途径分析和关键酶活检测,发现NADPH连续供应和乙酰辅酶A充足供给是纽莫康定B₀高效合成的保障。此外,诱变菌株G.lozoyensis Q1胞内γ-氨基丁酸和不饱和脂肪酸的丰度与纽莫康定B₀合成成正比,且两种物质均参与胞内活性氧（reactive oxygen species,ROS）的消除。（2）通过增加渗透压诱导G.lozoyensis Q1胞内ROS生成,探究ROS与纽莫康定B₀合成的关系。发现高渗利于单位细胞纽莫康定B₀产量的积累,低渗利于细胞生长。在此基础上,开发了一种基于渗透压调控的纽莫康定B₀高产策略,纽莫康定B₀发酵时间缩短了72 h,生产强度提高了44%。随后,基于转录组学分析,发现髙渗条件下与ROS信号转导途径相关的转录因子YAP1出现上调。（3）构建yap1基因敲除菌株ΔGlyap1,进一步从分子水平上探讨yap1介导的ROS信号转导途径与纽莫康定生物合成之间的关系。发现ΔGlyap1不具备使细胞回复到氧化还原平衡状态的能力,因此具有更高的胞内ROS水平。较高的胞内ROS水平一方面促进单位细胞纽莫康定B₀产量在发酵前期提高13%,另一方面又造成发酵后期的细胞损伤,使得单位细胞纽莫康定B₀产量不能持续增加。在此研究基础上,提出了氧化还原平衡调控纽莫康定B₀合成的机制假说。（4）基于上述假说,通过低温适应性实验室进化（ALE）,强化菌体内源性ROS消除系统,降低发酵后期的ROS水平,进一步提高纽莫康定B₀生产能力。以G.lozoyensis Q1为出发菌株,通过50轮低温ALE,获得一株终点菌株ALE50。ALE50具有更高的细胞膜通透性、乙酰辅酶A生成速率、抗氧化酶活力以及保护性物质脯氨酸的积累浓度,四者共同作用促进了纽莫康定B₀的合成。综合利用终点菌株ALE50和渗透压调控策略,发酵384 h时纽莫康定B₀产量达到3120 mg/L,单位细胞纽莫康定B₀产量达到49.52 mg/g DCW,分别提高了71%和90%。因此,终点菌株ALE50展现了更高的纽莫康定B₀生产能力。