研究背景难治性肾病综合征(Refractory nephritic syndrome,RNS)是指原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS)经激素标准疗法治疗后,出现激素依赖、部分效应、常复发以及激素抵抗者。激素依赖指激素减量过程中或停药2周内复发,被迫长期使用激素者。激素部分效应则是指经过标准剂量激素(1mg/(kg.d))治疗后,尿蛋白虽减少,但24小时尿蛋白定量≥2g/1.73m2。常复发型NS指PNS经过标准剂量激素治疗缓解后半年内复发超过2次,1年内超过3次者。激素抵抗为使用标准剂量泼尼松治疗12周后,尿蛋白无减少,或减少但仍未脱离肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)者。局灶节段肾小球硬化则应为上述剂量激素治疗16周以上无效者,可考虑激素抵抗。西医治疗PNS首选糖皮质激素,如诊断为RNS,常常需要联合其他免疫抑制剂。临床中环磷酰胺(CTX)、氮芥(CHL)、环孢素A(CsA)等免疫抑制剂的应用,减轻了部分患者的肾脏损害,推迟进入终末期肾脏病(end-stage renal disease, ESRD)的时间,但免疫抑制剂往往存在比激素更为严重的不良反应,如肾毒性、中毒性肝损害、高血压、血糖升高、性腺抑制(尤其男性)、骨髓抑制及出血性膀胱炎等。新型免疫抑制剂吗替麦考酚酯(MMF)、来氟米特(LEF)、他克莫司(TAC)的问世,以其副作用小、复发率低、更能有效降低尿蛋白,而愈加受到业界重视,但价格昂贵,给社会及家庭带来沉重的负担。目前关于新型免疫抑制剂循证医学(evidence-based medicine,EBM)的研究结果仍较少,有待进一步实践总结。概言之,西医治疗RNS主要是优质低蛋白、低盐饮食等一般治疗及利尿消肿、减少尿蛋白、抑制肾脏免疫与炎症反应等对症治疗,至今尚没有一个能完全阻断RNS进展的药物。中医治疗RNS注重整体观念及辨证论治,表现出百家争鸣的特点。分期论治疗者在水肿期辨证治以宣肺利水,方用麻黄连翘赤小豆汤合五皮饮加减,清热利水用龙胆泻肝汤加减,攻下逐水用疏凿饮子加减,行气利水方用导水茯苓汤加减,化瘀利水方用桂枝茯苓丸和五皮饮,健脾利水用防己黄芪汤合五皮饮加减,养阴利水用猪苓汤加味,温阳利水用真武汤合五皮饮加减。水肿消退期重在调理脾胃,用参苓白术丸加减,益肾活血用二仙汤加减,填督补任用龟鹿二仙膏加味。按中医辨证论治者认为RNS脾肾亏损是本,湿热裹结为标,倡导运用温病学三焦辨证的方法从湿热论治。根据激素用量的不同阶段者提出大剂量激素常出现阴虚内热或湿热,给予滋阴降火或清热祛湿的方剂,可减轻激素不良反应：激素减量过程中辅以中药温补脾肾方剂,常可减少病情反复,巩固疗效。有的以专方专药或分期治疗。总之,中医药治疗对延缓RNS的进展、改善病人的症状以及减少糖皮质激素和免疫抑制剂的不良作用有确切疗效。中医药虽有确切疗效,但治疗手段繁多,大致可分为：1.分期论治；2.辨证论治；3.专方专药治疗；4.根据激素用量的不同阶段,进行分阶段治疗；5.中西医结合治疗。因此,依据传统中医理论和发挥中医药治疗RNS的优势和特色,积极探求中医药治疗RNS的有效方药,对防止或延缓其发展至ESRD具有重要的意义。肾康丸作为院内制剂,在临床治疗RNS患者多年,疗效确切,在一定程度上可延缓RNS的进展。因此,本课题旨在初步评价肾康丸治疗RNS的临床疗效及安全性,为其临床应用提供实践依据。研究目的1.初步评价肾康丸治疗RNS的临床疗效。2.初步评价RNS患者使用肾康丸的安全性。方法1.试验设计采用随机、对照设计。2.临床资料观察病例均为2012年6月至2012年8月在南方医科大学珠江医院中西医结合肾病中心住院及门诊患者,采用随机数字表,分别产生对照组(西医基础治疗)30例及治疗组(在对照组治疗的基础上,服用肾康丸)30例。3.治疗方法所有患者均采用优质限蛋白(0.8g/(kg-d))及低盐(<3g/d)饮食,泼尼松(lmg/(kg-d))8-16周、环磷酰胺(CTX)静滴(8-12mg/kg/次,总量150mg/kg)、ACEI/ARB减少尿蛋白等西医基础治疗,并根据病情给予利尿消肿、抗感染、抗凝、纠正水电解质紊乱等对症治疗。治疗组在西医治疗基础上给予肾康丸,温水送服,每次6g,每日2次。疗程为3个月。其基本组成是黄芪、芡实、金樱子、水蛭、益母草、玉米须等,已作为医院制剂(制剂文号：总联制字2000FP12001号),在临床治疗RNS患者多年,疗效确切,已获得国家发明专利(肾康丸的组方及工艺研究,专利号ZL200610036515.2)。4.观察指标4.1主要疗效评价指标：24小时尿蛋白定量(24hUpr)。4.2次要疗效指标：血浆白蛋白(Alb)、血脂[总胆固醇(Cho1)、甘油三脂(TG)]、凝血／纤溶指标[纤维蛋白原(Fg)、D-二聚体(D-D)、凝血酶时间(TT)、部分凝血活酶时间(APTT)]及中医证候。4.3安全性指标：血常规、尿常规、粪常规+潜血、电解质、肝功能、泌尿系B超、心电图、不良事件。5.疗效评价5.124hUpr疗效判定标准(1)显效：尿蛋白定量<0.20g/24h,判定为完全缓解。(2)有效：尿蛋白定量0.21—3.5g/24h,或基线下降≥50%,判定为部分有效。(3)无效：尿蛋白定量≥3.5g/24h,判定无效。5.2中医证候疗效判定标准(1)临床治愈：中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥95%。(2)显效：中医临床症状、体征明显改善,证候积分减少≥70%,<95%。(3)有效：中医临床症状、体征均有好转,证候积分减少≥30%,<70%。(4)无效：中医临床症状、体征均无明显好转,甚或加重,证候积分不足30%。注：计算公式(尼莫地平法)为：[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%。6.统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行统计分析,计量资料均以均数±标准差(x±s)表示,组内治疗前后比较用配对t检验,组间治疗前后比较采用两样本均数t检验；计数资料用pearson χ2和Wilcoxon W秩和检验。显著性检验均采用双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义。结果1.主要疗效的比较24hUpr为主要疗效评价指标,治疗组治疗前后24hUpr比较均有显著性差异(P=0.000)。治疗后两组间比较均有显著性差异(P=0.002)。治疗组显效18例,有效10例,无效2例；对照组显效9例,有效10例,无效11例。两组间比较有显著差异(Z=-2.866,P=0.004)。2.次要疗效的比较2.1两组治疗前后中医证候疗效的比较依据中医证候疗效评价标准,治疗组与对照组比较差异有统计学意义(Z=-4.980,P=0.000),说明肾康丸可有效改善患者的中医证候。2.2两组治疗前后血脂变化比较治疗组治疗前后Alb、Chol、TG比较均有显著性差异(P=0.000,Paired-Samples T Test)。对照组治疗前后Alb、Chol比较有统计学意义(P<0.05),而TG比较无统计学意义(P=0.315)。治疗后两组间比较均有显著性差异(PAIb=0.001、PChol=0.000、PTG=0.000, Independent-Samples T Test)。结果说明治疗组在降低血脂、提高Alb方面优于对照组。2.3两组治疗前后凝血/纤溶指标的比较治疗前后组内比较(Paired-Samples T Test),治疗组FG、D-D、APTT、TT有显著差异(P=0.000)；对照组治疗后FG、D-D、APTT变化有统计学意义(P<0.05),而TT变化无统计学意义(P=0.055)。治疗后两组间比较(Independent-Samples T Test)有统计学意义(P<0.05),说明治疗组在抗凝方面优于对照组。3.安全性指标治疗前后比较3.1两组治疗前后肝肾功能的比较两组治疗前后比较,治疗组治疗后BUN下降有统计学意义(P=0.01),而对照组无显著差异(P>0.05); Scr和ALT、AST变化均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组间比较,BUN变化有显著差异(F=0.003), Scr和ALT、AST改变无显著差异(P>0.05)。3.2其他安全性指标比较治疗前后组内比较,两组治疗前后RBC、Hb、 PLT、WBC变化均无显著性差异(P>0.05)。治疗后两组间比较,RBC、Hb、PUT差异无统计学意义(P>0.05),WBC变化有统计学意义(P=0.041)。两组治疗前后大便常规、心电图、泌尿系B超比较无显著性差异(P>0.05)。4.药物副作用观察治疗过程中出现库欣综合征、消化道反应、肝肾功能异常、上呼吸道感染等副作用,治疗组的副作用发生率为50.0%,对照组的副作用发生率为76.6%,治疗组比较对照组的副作用发生率显著降低(χ2=4.593,P=0.032)。结论肾康丸联合西医基础治疗能显著减少24hUpr,升高Alb,改善高凝状态,降低血脂,明显缓解激素及免疫抑制剂的不良反应及主要临床症状,疗效确切,在一定程度上可延缓RNS的进展,优于单纯西医基础治疗。为进一步评价其疗效奠定了临床基础。