目的：　　癌症已成为中国死亡第一大原因，死亡人数占全球癌症死亡人数四分之一。肺癌已成中国“第一癌症”，而非小细胞肺癌（Non-small cell carcinoma,NSCLC），则占肺癌总数的80%，是最为常见的肺癌。目前临床上用于治疗非小细胞肺癌的靶向药物如吉非替尼，厄洛替尼和埃克替尼，这些药物都是作用于表皮生长因子（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）单一靶点，这些药物临床价值巨大，但单一靶点抗肿瘤药物很容易产生耐药性。因此，本课题拟设计合成新型多靶点药物试图克服靶向药物耐药性问题。　　方法：　　1.计算机辅助药物设计及化合物合成：首先根据文献报道的54个喹唑啉类EGFR-TK抑制剂的结构与细胞毒性数据（IC50）建立3D-QSAR模型，探讨喹唑啉类化合物构效关系；再通过分析喹唑啉类化合物以及苯基哌嗪类衍生物的作用机制和化学结构，应用药物化学中的“拼合”原理，将上述两类化合物进行化学结构组合，设计合成一系列新型的苯基哌嗪喹唑啉类衍生物。对合成出的新化合物应用1H-NMR，13C-NMR，ESI-MS，HRMS进行结构确认。　　2.目标化合物体外抗肿瘤活性筛选：体外培养MDA，A549，HeLa，Pic-1和H1299细胞，采用MTT法测定细胞活力，观察新合成的目标化合物对这五种细胞系增殖的抑制作用。　　3.目标化合物双靶点抗肿瘤作用机理研究：　　1)通过对EGFR酪氨酸激酶的活性测定，考察优选化合物对EGFR酪氨酸激酶的抑制作用。　　2)利用流式细胞试验技术，检测人脐静脉内皮细胞HUVEC细胞表面整合素αvβ3的表达，研究优选化合物与整合素αvβ3的结合情况。　　4.目标化合物体内抗肿瘤活性研究：采用A549细胞的裸鼠异种移植瘤模型评价目标化合物体内抗肿瘤活性。　　结果：　　1.本课题通过合理药物设计及计算机辅助药物设计的方法，设计合成出苯基哌嗪喹唑啉类衍生物共18个结构全新的化合物，所选反应条件并不特殊，所需试剂廉价易得，且反应收率比较理想，比较容易产业化。所有目标新化合物的化学结构都经过1H-NMR，13C-NMR，ESI-MS，HRMS验证。　　2.化合物细胞活性试验结果显示，大部分目标化合物对MDA，A549，HeLa，Pic-1和H1299细胞的增殖有一定的抑制作用，其中QJJ-12（IC50=19.54μM）和QJJ-18（IC50=20.31μM）对A549细胞的增殖有相对较强的抑制作用，与阳性药吉非替尼（IC50=24.25μM）无显著性差异。　　3.抗肿瘤作用机理研究结果：　　1)EGFR野生型激酶抑制实验显示，QJJ-12（IC50=189.2nM）对EGFR酪氨酸激酶有相对较强的抑制作用，与阳性药吉非替尼（IC50=203.7nM）无显著性差异，QJJ-18（IC50=746.4nM）对EGFR酪氨酸激酶的抑制作用较弱。　　2)流式细胞术结果显示，HUVEC人脐静脉内皮细胞整合素αvβ3的阳性细胞率为58.71%，表明HUVEC细胞能够高表达整合素αvβ3；化合物QJJ-12实验结果显示其能够明显抑制整合素αvβ3的表达，当浓度为40μM和20μM时，HUVEC整合素αvβ3的阳性细胞率为6.83%和21.01%，表明化合物QJJ-12能与整合素αvβ3发生竞争性结合。与吉非替尼（40μM浓度时阳性细胞率为57.19%）相比，化合物QJJ-12能够更好地抑制整合素αvβ3的表达。　　4.体内抗肿瘤活性研究结果显示：QJJ-12低剂量组和中剂量组抑制率分别为25.15%、31.07%，而高剂量组和阳性药吉非替尼组抑制率均高于40%，分别为57.55%、52.46%。显示出良好的肿瘤生长抑制作用。　　结论：　　本课题以表皮生长因子受体EGFR和整合素受体αvβ3为共同靶点，设计，合成了一系列新型的苯基哌嗪喹唑啉类衍生物，并且在五种人癌细胞系（MDA，A549，HeLa，Pic-1和H1299）和EGFR酪氨酸激酶进行了体外活性试验。结果表明大多数化合物显示出有效的抗肿瘤活性，其中2个化合物（QJJ-12、QJJ-18）对A549细胞系的增殖有较好的抑制作用，并能明显抑制EGFR酪氨酸激酶和整合素αvβ3的表达。化合物QJJ-12在浓度为0.306mmol/kg能有效抑制裸鼠移植瘤的生长，表现出良好的体内抗肿瘤活性。此外，分子对接研究证实这些化合物与EGFR的结合口袋中的吉非替尼具有相似的结合模式。　　创新性：　　1.首次将表皮生长因子受体（EGFR）和整合素受体作为共同的靶点来开发多靶点药物。　　2.创新性的将微波合成法运用到此类喹唑啉类化合物的的合成中去，大大提高了反应产率，大大缩短了反应时间。