研究表明达玛烷型三萜皂苷具有显著的改善学习记忆能力作用,其中主要以原人参三醇型皂苷和原人参二醇型皂苷为主,尤为集中在对含量丰富的原人参三醇型皂苷代表性成分-Rg1和原人参二醇型皂苷代表性成分-Rb1这两种皂苷的益智作用探讨,对其代谢产物-稀有皂苷Rh1、Rh2、PPT和PPD的益智作用报道十分有限,而且Rg1和Rb1具有不同益智作用特点,因此对其代谢产物-Rh1、Rh2、PPT和PPD这四种达玛烷型三萜皂苷的益智作用特点及机制研究有利于更好理解和阐释达玛烷型三萜皂苷的药理作用,并能为寻找有效的认知功能障碍防护措施提供防护药物。本文主要研究成果如下:1.研究发现原人参三醇型皂苷Rh1和原人参二醇型皂苷Rh2具有不同益智作用特点。应用空场、物体认知、水迷宫和避暗实验研究原人参三醇型皂苷Rh1和原人参二醇型皂苷Rh2(20、40μmol/kg)经腹腔注射给药14天后对东莨胆碱和慢性睡眠干扰所致小鼠学习记忆障碍模型的影响。研究结果显示,Rh1和Rh2均能明显改善东莨菪碱和慢性睡眠干扰所致的学习记忆障碍。但Rh1有改善空间学习记忆能力作用更强的趋势,而Rh2则有改善短时、非空间记忆能力作用更优的趋势。2.首次发现原人参三醇型苷元PPT和原人参二醇型苷元PPD对记忆的获得、巩固和再现过程均具有明显促进作用,而且对慢性睡眠干扰所致学习记忆障碍亦具有显著改善作用,二者之间具有不同的益智作用特点和作用机制。物体认知和避暗实验结果显示:PPT和PPD(20、40μmol/kg)经腹腔给药14天后具有显著改善东莨菪碱所致记忆的获得、巩固和再现障碍作用。在对记忆的获得过程促进作用方面,原人参三醇型苷元PPT有改善空间记忆能力作用更强的趋势,原人参二醇型苷元PPD则显示出对非空间记忆能力改善作用更优的趋势。PPT主要影响与空间记忆密切相关的海马这一脑区内的生化指标,通过抑制AchE活性,促进Ach释放,提高胆碱能系统神经传递;对抗氧化应激损伤以及上调海马内CREB和即早基因c-Fos、c-Jun和Egr-1的表达;而PPD则主要调节皮层内的生化指标,通过升高ChAT活性,升高Ach含量从而促进胆碱能系统功能,具有显著的抗氧化作用以及上调海马内即早基因c-Fos和Egr-1的表达,但对CREB无影响,甚至下调了 c-Jun的表达。这些作用机制的差异使得PPT和PPD发挥益智作用特点有所不同。对记忆的巩固和再现过程促进作用方面,PPT和PPD未显示出显著差异。对慢性睡眠干扰所致学习记忆障碍,PPT和PPD同样具有显著改善作用,而且PPT表现出对空间参考记忆能力改善作用更优的趋势。3.证实了代谢产物PPT比其原形物Rh1的益智活性更强,而且二者的作用机制相似。应用东莨菪碱和慢性睡眠干扰所致学习记忆障碍模型,对Rh1及其代谢产物PPT的益智作用进行比较研究,结果发现,Rh1及其代谢产物PPT(20、40μmol/kg)经腹腔给药14天后确能显著提高模型小鼠的学习记忆能力,而且同剂量下相比,PPT的益智作用强于Rh1,并且二者均具有提高胆碱能系统功能和对抗氧化应激损伤作用,提示Rh1及其代谢产物PPT具有相似的作用机制发挥益智活性,而且代谢产物PPT的作用强于Rh1。4.首次发现代谢产物PPD及其原形物Rh2具有相似的作用机制,而且PPD的益智活性强于Rh2。应用东茛菪碱和慢性睡眠干扰所致学习记忆障碍模型,对Rh2及其代谢产物PPD的益智作用进行比较研究,结果发现,Rh2及其代谢产物PPD(20、40μmol/kg)经腹腔给药14天后,均可通过提高胆碱能神经传递和对抗氧化损伤发挥益智活性。而且同剂量下相比,PPD的益智作用强于Rh2。本研究论文从整体动物行为学、中枢胆碱能系统神经递质传递、氧化应激和学习记忆相关信号分子等角度,应用两种学习记忆障碍动物模型,对原人参三醇型皂苷和原人参二醇型皂苷之间、次苷及其代谢产物苷元之间的益智作用特点和作用机制进行了比较研究。结果表明,原人参三醇型皂苷和原人参二醇型皂苷在改善学习记忆方面具有不同的作用特点(前者改善空间学习记忆能力更强,后者则对非空间学习记忆能力改善作用更优);完全去糖基后的苷元具有与其原形物-次苷相似的作用机制,甚至苷元的益智活性强于次苷。本研究结果可为达玛烷型三萜皂苷用于防治学习记忆障碍相关疾病的研究提供理论基础和科学依据。