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目的:制备吉西他滨白蛋白纳米粒,检测其应用于胰腺癌治疗的药效和安全性,探索其应用于胰腺区域动脉灌注的靶向性和缓释性,为提高胰腺癌化疗——特别是区域动脉灌注化疗——的疗效提供实验研究基础。方法:①采用去溶剂—交联法制备吉西他滨白蛋白纳米粒(GEM-NP),利用经过优化的工艺制备得到平均粒径为110nm和406nm两种吉西他滨白蛋白纳米粒,并检测其粒径分布、载药量、包封率和体外释药时间等特征参数。②通过大鼠给药试验和高效液相色谱技术,以吉西他滨(GEM)为对照,检测110nm和406nm两种粒径吉西他滨白蛋白纳米粒(110nm-GEM-NP、406nm-GEM-NP)的血药浓度曲线和脏器组织药物浓度分布;并检测其对大鼠血常规、肝肾功能和脏器组织HE染色切片形态的影响,探讨其体内应用安全性。③通过MTT法检测GEM-NP对ATCC人胰腺癌细胞株PANC-1、BXPC-3、SW1990和CFPAC-1的体外增殖抑制效应;通过流式细胞技术检测GEM-NP对PANC-1和BXPC-3细胞株细胞周期的影响。④利用人胰腺癌裸鼠移植瘤模型,检测GEM-NP对胰腺癌生长的体内抗肿瘤效应;通过TUNEL法、免疫组化和RT-PCR技术检测其对肿瘤细胞增殖和凋亡,以及凋亡相关基因Bcl-2和Bax的影响。⑤进行毕格犬胰腺区域动脉灌注试验,利用高效液相色谱技术检测组织和血浆药物浓度,探讨GEM-NP应用于胰腺区域动脉灌注的靶向性、缓释性和优越性。结果:①通过优化的工艺,制备得到110nm-GEM-NP和406nm-GEM-NP(平均粒径为110和406nm)两种纳米粒,纳米粒表面光滑,大小基本均匀,分散性和稳定性良好。载药量分别达到11.25%和13.40%,包封率分别达到82.92%和92.56%;突释率控制在25.7%和18.7%范围内,体外释药时间达到8h和12h。②大鼠实验表明:GEM-NP具有较低的亲水性和良好的组织沉积滞留效应;406nm-GEM-NP具有针对的胰腺、脾脏和肝脏的靶向浓集效应;110nm-GEM-NP在组织内的分布无明显靶向优势。与GEM组对照,GEM-NP没有严重的新增毒副反应,其应用安全性和生物相容性良好;406nm-GEM-NP并且可能具有减轻吉西他滨毒性反应的效能。③体外细胞实验表明:GEM-NP在制备过程中并无药效的减损,仍然具有对肿瘤细胞增殖的显著抑制效力;406nm-GEM-NP的肿瘤细胞抑制效应在部分浓度下比GEM原料药更为显著;110nm-GEM-NP的细胞抑制效力较406nm-GEM-NP和GEM组为差;空白纳米粒在细胞水平的生物相容性良好。④裸鼠体内试验表明:406nm-GEM-NP具有良好的体内抗胰腺癌药效,包括抑制肿瘤生长、防止肝脏转移、促进细胞凋亡、抑制细胞增殖、调节Bcl-2和Bax等,其药效超过了GEM原料药;110nm-GEM-NP对肿瘤的体内抑制效应较差;GEM-NP具有良好的安全性和生物相容性,并且可能具有消减药物毒副作用的能力。⑤毕格犬试验表明:406nm-GEM-NP应用于胰腺的区域动脉灌注,可以明显提高胰腺、脾脏、肝脏、门静脉血和外周血的吉西他滨浓度,延长药物作用时间;并且具有良好的应用安全性和生物相容性;而110nm-GEM-NP的靶向性相对较差。结论:406nm-GEM-NP具有良好的体内外抗胰腺癌效应,具有针对胰腺、脾脏和肝脏的靶向浓集效应;其应用安全性和生物相容性良好,并具有一定的消减化疗毒副作用的效力;将406nm-GEM-NP应用于胰腺癌的区域动脉灌注化疗,可以增加后者的靶向性和缓释性,并可能减少毒副作用。