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本文简述了吡考他胺(Picotamide)结构类似物的设计和合成方法,设计制得15个目标化合物,并进行药理活性研究,且对其构效关系进行了初步探讨。为发现更多结构新颖、疗效效、低毒和广谱的抗血小板聚集抑制剂的候选化合物,本文选择具有拮抗TXA2/PGH2受体和抑制TXA2合成酶双重作用的Picotamide为先导化合物,参照具有抗炎作用的磺酰胺类药物利曲他班(Linotroban)的化学结构,运用药物化学结构设计原则中拼合和等排原则,设计合成15个4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物(PN551~PN565),各化合物的结构已经由熔点、IR、1H NMR和ESI-MS光谱确证。以二磷酸腺苷(ADP)、胶原和花生四烯酸(AA)为诱导剂,采用Born比浊法,首先对合成的化合物进行了以ADP为诱导剂的体外抗血小板聚集测试试验。结果表明,化合物PN552、PN553、PN555、PN560和PN562共5个化合物表现出较好的抗血小板聚集活性,而化合物PN555的活性最高,IC50值(1.80)最小;其它10个化合物抗血小板聚集活性与Picotamide相当或微弱。对筛选出的高活性化合物PN552、PN553、PN555、PN560和PN562,还进行了其对胶原和AA诱导血小板聚集作用影响的测定,结果表明,以胶原为诱导剂时,各化合物均表现出一定的抗血小板聚集活性,化合物PN562的抗血小板聚集活性最高;以AA为诱导剂时,各化合物抗血小板聚集活性均较弱。筛选出对ADP和胶原诱导的抗血小板聚集活性均较好的化合物PN553、PN555、PN560和PN562进行小白鼠急性毒性试验。结果表明,除化合物PN554毒性高于Picotamide外,其它三个化合物毒性均与Picotamide的毒性相当。此外,对筛选出的活性和急性毒性结果都比较理想的化合物PN553、PN560和PN562进行与L-929细胞作用试验。结果表明,给药浓度越大,细胞存活率越小,表明细胞对药物毒性反应与给药浓度具有相关性;在两个不同的给药浓度下,三个化合物的细胞存活率与Picotamide均相当,表现出较低的毒性。通过对15个未见文献报道的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物的系列研究发现,化合物PN562在各试验中表现突出,具有进一步研究开发的价值。在结构设计和药理研究基础上,初步探讨了目标化合物的构效关系。