背景:特发性肺纤维化（IPF）是一种原因未明的慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎,目前其发病机制仍不明确,且治疗方法有限。巨噬细胞在IPF的发病中有重要的作用,而替代激活型巨噬细胞（M2）的形成是导致IPF发生进展的重要因素。研究发现DNA甲基化作为一种重要的表观遗传调控机制在IPF发病中具有重要作用。甲基化Cp G结合域蛋白2（MBD2）负责识别读取甲基化DNA,且有证据表明DNA甲基化与巨噬细胞活化有关,由此推测MBD2可能通过影响巨噬细胞的激活参与IPF的发病。目的:探究对照组和IPF患者组肺组织中DNA甲基化水平及MBD2表达的差异,揭示人体肺组织中MBD2与M2型巨噬细胞的可能关系;体内探讨Mbd2在博来霉素（BLM）诱导的小鼠肺纤维化模型中的作用及对巨噬细胞替代激活途径的影响;体外解析Mbd2在体外培养的巨噬细胞的替代激活中的作用及其作用机制;探讨应用脂质体包载si RNA靶向Mbd2对于小鼠肺纤维化模型是否具有治疗作用,为将研究成果进行临床转化提供理论依据。方法:利用对照组和IPF患者组肺组织进行DNA甲基化水平测定及Western Blot检测比较两组间DNA甲基化水平及MBD2表达的差异,对肺组织切片及BALF甩片行免疫荧光共染,探究MBD2与M2的相关性;利用巨噬细胞特异性（Lyz M-Cre）Mbd2敲除小鼠构建BLM诱导的小鼠肺纤维化模型,体内探究Mbd2对于小鼠肺纤维化表型的影响,并观察其对巨噬细胞替代激活途径的影响;体外培养诱导巨噬细胞特异性Mbd2敲除小鼠及同窝对照组小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDM）,IL-4诱导其向M2型分化,解析Mbd2蛋白在巨噬细胞替代激活中的作用及其具体作用机制;利用野生型小鼠建立BLM诱导的肺纤维化小鼠模型,给予气道注射脂质体包载的Mbd2 si RNA,观察应用脂质体包载si RNA靶向MBD2对于小鼠肺纤维化模型是否具有治疗作用。结果:本研究发现IPF患者肺组织和BLM诱导的肺纤维化模型小鼠的肺组织中DNA甲基化和MBD2表达发生显著改变。进一步的研究表明,巨噬细胞中特异性敲除Mbd2可减少其替代活化进而显著减轻BLM诱导的肺损伤和肺纤维化。机制研究表明IL-4诱导Mbd2的高表达和含有SH2结构域的肌醇5’-磷酸酶（Ship）基因启动子区的异常DNA甲基化改变,Mbd2通过结合Ship基因启动子区的甲基化Cp G DNA介导其表达沉默,从而增加PI3K/Akt信号通路活化,促进IL-4诱导的巨噬细胞替代活化。更为重要的是,使用包载有Mbd2 si RNA的脂质体使肺组织中的Mbd2基因沉默,可以安全有效地靶向肺部巨噬细胞并且逆转BLM诱导的肺纤维化。结论:MBD2通过促进巨噬细胞的替代型激活在IPF的发生和发展中发挥至关重要的作用,以MBD2为靶点的治疗策略可能成为临床上治疗IPF的一种可行手段。