恶性肿瘤是严重危害我国人民生命健康的重大疾病，多药耐药（Multidrug resistance，MDR）是癌症临床治疗失败的主要原因之一。细胞膜上高表达的P-糖蛋白（P-gp）是肿瘤产生多药耐药性的一个重要原因，导致单一的抗肿瘤化疗效果较差。基于纳米技术的药物输送系统可以将抗肿瘤药物主动靶向输送到肿瘤部位，从而提高肿瘤细胞对药物的敏感性，为逆转肿瘤多药耐药提供了新思路。　　基于以上问题和思路，本项目设计出了一种能实现P-gp抑制和药物快速释放的新型pH敏感纳米给药系统，用于化疗药的输送。研究内容主要包括以下三个部分。　　第一部分，TPGS-b-PBAE共聚物的合成与表征　　目的：合成新型pH敏感材料TP接枝聚合物，为下一步做纳米制剂打下基础。　　方法：本论文通过丙烯酰氯的酰氯基与TPGS上的羟基发生反应，使亲水性TPGS可以通过迈克尔加成反应，成功的连接于疏水性的PBAE。产物的化学结构采用核磁共振氢谱（1HNMR）、红外光谱（FTIR）进行表征分析。　　结论：核磁共振氢谱、红外光谱证明TPGS成功接枝偶联到PBAE上。此法反应路线简单、条件温和、纯化方法简单，为下一步纳米粒的形成创造出有利条件。　　第二部分，TPGS-b-PBAE纳米粒的制备及其理化性质的考察　　目的：初步评价TP纳米粒包载和运输化疗药物的潜在价值，探索该纳米粒的pH敏感响应特性。　　方法：本论文采用超声乳化/溶剂挥发法制备纳米粒，通过单因素考察探索出制备纳米粒的最优条件。通过体外不同pH介质中粒径变化和释放药量的变化探讨该纳米粒的pH敏感响应特性。　　结论：合成的高聚物通过超声乳化法制备得包载Docetaxel(DTX)的纳米粒，该纳米粒在SEM下呈现圆形或椭圆形的形态，均一完整，平均粒径在范围在200～300nm之间，分布较窄，且粒径随接枝度的增加而减小。体外释放表明纳米粒具有明显的pH敏感特性。为下一步消灭肿瘤细胞的提供了理论支持和基础。　　第三部分，TPGS-b-PBAE纳米粒的体外细胞评价　　目的：初步评价TP纳米粒逆转肿瘤多药耐药的潜在价值，探索该纳米粒克服肿瘤耐药的机制。　　方法：本论文利用激光共聚焦进行直观定性观察，探索细胞对不同载药纳米粒的摄取与转运情况。利用MTT法测定纳米粒对乳腺癌细胞的毒性。通过细胞凋亡和细胞周期2个方面初步对载药纳米粒逆转A2780/T耐药细胞多药耐药的机理进行研究。通过Western blot，ATP水平，罗丹明潴留实验，研究TPGS对A2780/T中过量表达的P-gp的影响。　　结论：MTT实验结果表明相对于阳性对照DTX，载药纳米粒都呈现更明显的细胞生长抑制作用。而耐药细胞的IC50值更是仅为DTX的1％。耐药作用机制研究表明该pH敏感纳米粒可显著诱导细胞早期凋亡，增加细胞在G2/M期的滞留。罗丹明123潴留、ATP水平和Westernblot实验证实了聚合物中的侧链TPGS下调ATP水平，抑制P-gp的外排功能，进而逆转了肿瘤的多药耐药。因此，基于TPGS-b-PBAE的pH敏感纳米粒是值得进行深入系统研究的新型抗肿瘤控释体系。　　本论文创新点：针对目前单一的抗肿瘤化疗效果较差的问题，提出构建具有P-gp抑制功能的pH敏感高分子载体系统，从而同步实现P-gp的抑制和药物快速释放，达到提高抗肿瘤化疗效果的目的。所构建的新型高分子载药胶束具有以下特征：在胞外，TPGS作为水合层起到稳定胶束、实现体内长循环；在胞内，TPGS通过还原响应分离，与P-gp结合，抑制药物的外排，该过程与PBAE在内涵体中通过“质子海绵”效应快速释药相结合，可望更好地克服肿瘤的耐药性，提高药物化疗体系对肿瘤细胞的灭杀。