黄豆苷元半固体骨架及液体胶囊的研究

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黄豆苷元是治疗心脑血管疾病的药物,但其水溶性极差,脂溶性也不好,因而造成了口服制剂溶出度不好,从而使生物利用度低。为了改善黄豆苷元的吸收,提高其生物利用度,本文以黄豆苷元为模型药物,采用液体灌装硬胶囊技术制备了黄豆苷元半固体骨架胶囊和黄豆苷元液体硬胶囊,并对其体外溶出度和稳定性进行了考察。最后,采用黄豆苷元市售胶囊为参比制剂,对黄豆苷元半固体骨架胶囊和液体胶囊犬体内的药物动力学进行了研究。本文建立了紫外分光光度法测定黄豆苷元胶囊的体外溶出度,建立了高效液相色谱法进行含量的测定,建立了黄豆苷元的体内分析方法。方法灵敏度高、准确可靠、方便快捷,很好的满足了本研究中的各项分析的要求。对黄豆苷元的基本理化性质及稳定性进行了研究。采用不同的载体(PEG 4000,PEG 6000,泊洛沙姆188,S-40,Gelucire 44/14),不同的表面活性剂(吐温-80、Labrasol、聚氧乙烯40氢化蓖麻油)制备黄豆苷元半固体骨架胶囊,以体外溶出度为评价指标进行筛选。结果表明,以S-40为半固体骨架的载体,以聚氧乙烯40氢化蓖麻油为表面活性剂能获得较好的体外溶出度。在此基础上,又进一步筛选出了半固体骨架载体和表面活性剂的最佳用量。并对制备黄豆苷元半固体骨架胶囊的工艺条件进行了研究。结果,自制胶囊的体外溶出度明显优于市售胶囊。本文尝试采用亲水性辅料制备液体硬胶囊。首先以重量为指标测定了平衡水量(BAW:the balanced amount of water),并进行了验证。通过一定量水的加入使得内容物和胶囊壳达到了较好的相容性,可以解决亲水性辅料引起的胶囊壳发脆的问题。通过助溶剂PVP-K30的加入来提高黄豆苷元的体外溶出度,并筛选出了最佳用量。结果,制备的黄豆苷元液体胶囊有较高的体外溶出度。对黄豆苷元半固体骨架胶囊和液体胶囊的加速、长期稳定性研究,结果表明,自制胶囊有较好的稳定性。最后以黄豆苷元市售胶囊为参比制剂,对黄豆苷元半固体骨架胶囊和液体胶囊进行了犬体内药物动力学的研究。使用3条健康家犬,采用3×3拉丁方交叉试验设计,分别口服市售胶囊、半固体胶囊、液体胶囊。以高效液相色谱法测定了犬体内的血药浓度。结果,犬口服黄豆苷元市售胶囊,黄豆苷元半固体骨架胶囊和液体胶囊后最大血药浓度Cmax(ng·ml-1)分别为339.74±20.95、546.18±10.49、358.91±25.43,AUC0-∞(ng·h·ml-1)分别为739.22±49.85、1246.23±155.70、779.65±42.58。隔室模型拟和结果表明,三个制剂的体内药动学过程均符合权重系数为1/C2的二室模型。半固体骨架胶囊和液体胶囊的相对生物利用度分别为168.33±13.12%,105.85±10.34%。经生物等效性的研究表明,黄豆苷元半固体骨架胶囊与市售胶囊生物不等效,半固体胶囊优于市售胶囊。黄豆苷元液体胶囊与市售胶囊生物等效。
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