胃癌是常见的消化道肿瘤,严重威胁人类健康以及生活质量。根据2012年全球肿瘤流行病学统计结果,在全球范围内,胃癌发病率在全部人类癌症中排位第五,致死率占据第三位。由于早期胃癌症状隐匿,大部分患者在诊断胃癌时已经处于中晚期,伴有肿瘤远端转移,而转移则是胃癌高致死率的主要因素。因此,寻找与胃癌发生、发展相关的基因,并对这些基因的功能加以研究,将有利于我们了解胃癌发生、侵袭转移的分子机制,并从中鉴定新的诊断标志物与治疗靶点,以提高胃癌患者生存率。UCHLl (ubiquitin C-terminal hydrolase-L1,泛素羧基端酯酶L1)是去泛素化酶家族成员之一,参与细胞内泛素依赖的蛋白水解过程,调控蛋白降解。UCHL1的去泛素化酶活性与第90位点半胱氨酸(C90)密切相关,当该位点被突变为丝氨酸(S)时,UCHL1的去泛素化酶活性下降107倍。因此,UCHL1的突变体形式C90S几乎不具备去泛素化酶活性。在本研究中,我们首先利用免疫组织化学技术,发现UCHL1在胃癌旁及胃癌远端胃粘膜组织、胃癌原发灶、胃癌的肝转移灶阳性表达率分别为56.5%,13%和70%。经Bonferroni校正x2检验,我们发现UCHL1分别在胃癌旁及胃癌远端胃粘膜组织、胃癌原发灶之间(P=0.002),以及胃癌原发灶与胃癌的肝转移灶之间(P=0.002)存在明显的表达差异。随后,我们选择胃癌细胞系BGC823、MKN45,利用慢病毒系统建立6个稳转细胞系,分别为空载或者表达野生型UCHL1、UCHL1的突变体形式C90S蛋白。UCHL1、C90S均定位于细胞质。过表达UCHL1能够促进胃癌细胞增殖、克隆形成、迁移和侵袭能力,并且上述功能均依赖于UCHL1的去泛素化酶活性。同时,过表达UCHL1促进Akt、Erkl/2的活化,该过程也依赖于去泛素化酶活性,并且通路的活化对于UCHL1介导的细胞迁移、侵袭功能的增强是必须的。依据UCHL1的前期研究与实验结果,我们在文中解释了其在胃相关组织的特殊表达模式,并认为UCHL1通过上述机制促进了胃癌的转移过程,有希望成为针对于胃癌转移的诊断标志物与治疗靶点。NAIF1 (nuclear apoptosis-inducing factor 1,核凋亡诱导因子1)基因,也称为C9orf90,能够诱导细胞发生凋亡。前期的免疫组织化学研究显示,在胃癌组织中, NAIF1的表达量显著低于癌旁正常胃粘膜组织；并且,在分化良好的胃癌中,NAIF1的表达水平高于中等或低分化程度胃癌。该结果提示NAIF1在胃癌发生、发展过程中可能发挥抑制作用,但具体的分子机制有待于深入探讨。我们的研究显示,在胃癌细胞BGC823和MKN45中,NAIF1一方面通过下调Erk1/2的mRNA表达水平,下调Erk1/2的蛋白表达量,进而降低p-Erk1/2的表达量；另一方面,NAIF1通过泛素-蛋白酶体途径加速JNK本底降解,从而下调p-JNK的表达量。通过对上述两条MAPK通路的调控,NAIF1降低细胞的体外增殖、迁移、侵袭能力,以及MKN45在裸鼠体内的成瘤能力。由于NAIF1对胃癌细胞的恶性表型具有抑制作用,并且能够负调控Erkl/2和JNK通路,因此,NAIF1具有潜在的临床应用前景,有望成为胃癌诊断的分子标志物,并且可能作为针对于MAPK通路的治疗靶点。本研究以我国常见的恶性肿瘤胃癌为研究对象,揭示了UCHL1、NAIF1在胃癌发生、发展中的作用和分子机制,为寻找胃癌诊断标志物、治疗靶点提供新的线索。